《Nature Genetics》：揭開唐氏綜合癥與白血病之間的聯系
日期：2014-04-22 09:09:21
盡管醫生們早就知道，唐氏綜合癥患者在兒童期間罹患急性淋巴細胞白血病（ALL）的風險更高，但是他們一直不能解釋其中的原因。目前，美國Dana-Farber癌癥研究所的一個研究小組發現了這兩種疾病之間的聯系。
在2014年4月20日《Nature Genetics》雜志發表的一項研究中，研究人員追蹤了將唐氏綜合癥染色體異常與ALL中發生的嚴重細胞破壞聯系起來的一連串遺傳事件。他們的研究結果不僅與唐氏綜合癥患者有關，也與很多其他的ALL患者有關。
本文第一作者、Dana-Farber血液腫瘤部門的Andrew Lane博士指出：“80年來，我們一直不清楚唐氏綜合癥患兒為什么面臨急劇升高的ALL風險。科技的發展使我們能夠在唐氏綜合癥實驗室模型中研究血細胞和白血病，從而使我們能夠發現其中的關聯。”
唐氏綜合癥患者患各種健康問題的風險加大，包括心臟缺陷、呼吸和聽力困難、甲狀腺疾病。他們在兒童期間患ALL的風險，比普通人群高20倍。
唐氏綜合癥即21-三體綜合征，又稱先天愚型或Down綜合征，是由染色體異常（多了一條21號染色體）而導致的疾病。現代醫學證實，唐氏綜合征發生率與母親懷孕年齡有相關，系21號染色體的異常，有三體、易位及嵌合三種類型。
為了追溯唐氏綜合癥和ALL——特別是稱為B細胞ALL（B-ALL）的最常見疾病形式——之間的聯系，Lane和同事們獲得了一組攜帶人類21號染色體上發現的31個基因額外拷貝的小鼠。
Lane解釋說：“當身體產生過多的未成熟B細胞時，會發生B-ALL。未成熟的B細胞通常是對抗感染的一類白血細胞。當我們在實驗室中檢測小鼠的B細胞時，我們發現，它們是異常的，并且生長失控——就像來自B-ALL患者的B細胞那樣。”
然后，研究人員掃描了小鼠的B細胞，以確定它們的“分子標簽”——將它們與小鼠中正常B細胞區別開來的基因活動模式。主要的區別是異常細胞，一組稱為PRC2的蛋白質沒有功能。不知何故，PRC2的缺失會刺激B細胞在完全成熟之前就進行分裂和增殖。
為了確認關閉PRC2是否對唐氏綜合癥患者B-ALL的形成至關重要，Lane的研究小組重點研究由PRC2控制的基因。利用兩組B-ALL細胞樣品——一組來自于唐氏綜合癥患者，另外一組來自于非唐氏綜合癥患者，他們檢測了幾千個不同基因的活性，尋找兩組之間的差異。結果發現，大約有100個基因在唐氏綜合癥組中更加活躍，所有這些基因都由PRC2控制。當沉默PRC2時——就像它在唐氏綜合癥患者B細胞中一樣，這100個基因會出現突發性活性，推動細胞的生長和分裂。
接下來的問題是，什么樣的基因或基因群可抑制唐氏綜合癥患者B細胞中的PRC2？利用攜帶31個基因額外拷貝的小鼠細胞，研究人員有系統地關閉了這些基因中的每一個，以探究這樣做對細胞的影響。當他們關閉HMGN1基因時，細胞停止生長并死亡。
Lane評論說：“我們作出結論，HMGN1的額外拷貝，對于關閉PRC2非常的重要，反過來，這會增加細胞的增殖。這提供了長期尋求的唐氏綜合癥和B細胞ALL發展之間的分子關聯。”
目前還沒有藥物可以靶定HMGN1，這些藥物有可能潛在地縮短唐氏綜合癥患者的白血病過程，但是，研究人員指出，開啟PRC2的藥物可能對這些人具有一個抗白血病作用。目前，正在進行中的工作將改善這些藥物——稱為組蛋白去甲基化酶抑制劑，所以，可以在細胞樣品和動物模型中檢測它們。
Lane補充說，其他形式的B-ALL也具有與唐氏綜合癥相關的B-ALL中發現的類似100-基因標簽，因此，靶定PRC2的藥物可能在這些癌癥中同樣有效。
