腫瘤異質(zhì)性VS靶向性治療

日期：2014-04-16 09:12:02

現(xiàn)在，許多人將對抗癌癥的希望寄托在“靶向性治療”上。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，靶向性藥物被認為效力更其強副作用也更少。然而，研究者們逐漸意識到自己低估了癌癥最古老也最廣為人知的特性，腫瘤異質(zhì)性。人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤異質(zhì)性可以決定靶向性藥物的成敗，The Scientist雜志近日刊登文章，探討了這個令人頭疼的問題。

癌癥可能發(fā)生在任何器官，不過最常受其影響的是乳腺、肺部、結(jié)直腸和前列腺。腫瘤異質(zhì)性可以分為兩種：個體間的異質(zhì)性，例如不同類型的乳腺癌患者；個體內(nèi)的異質(zhì)性，即患者的原發(fā)瘤內(nèi)、原發(fā)瘤與轉(zhuǎn)移瘤之間、以及轉(zhuǎn)移瘤之間出現(xiàn)的異質(zhì)性。

目前人們開發(fā)的靶向性抗癌藥物，既有成功也有失敗。研究者們也在不斷增進對個體內(nèi)腫瘤異質(zhì)性的理解。在這一過程中，許多問題浮出了水面：攻擊有限的分子靶標（及其作用通路）是否能夠消滅復(fù)雜的腫瘤？個體內(nèi)的腫瘤異質(zhì)性是否嚴重限制了靶向性治療的作用？

人們認為，當出現(xiàn)一組基因突變使細胞分裂脫離控制時，就會形成癌癥。而且癌癥很容易擴散到機體的其它部分。不同的腫瘤微環(huán)境和藥物處理，都會使癌細胞發(fā)生“演化”，進而形成個體內(nèi)的腫瘤異質(zhì)性。

如果將腫瘤異質(zhì)性看作是一顆樹，那么樹干就代表著原始的腫瘤惡性細胞，而枝干代表這些細胞演化而成的不同亞群。不同的細胞亞群具有差異性的基因突變、基因表達譜、蛋白表達譜或腫瘤微環(huán)境。離樹干越遠，癌細胞亞群與原始惡性細胞的區(qū)別就越大。

尋找驅(qū)動性突變靶向性治療寄希望于，復(fù)雜腫瘤中的所有細胞都依賴于樹干部分的特定遺傳突變，而且就算發(fā)生演化這些突變?nèi)耘f關(guān)鍵。這就是所謂的“驅(qū)動性”突變，理論上靶標任何一個驅(qū)動性突變，都可以阻止癌細胞的生長。

分子生物學研究可以為人們展示，不同患者之間的腫瘤異質(zhì)性。在此基礎(chǔ)上，乳腺癌患者被分成了十類。靶向性治療對Her2陽性和雌激素受體陽性的乳腺癌患者有顯著的效果。此外，靶向性藥物imatinib對某些白血病和胃腸道間質(zhì)瘤的治療效果也相當好。

不幸的是，上述成功的例子并不多見。絕大多數(shù)靶向性治療只表現(xiàn)出了短暫的治療效果，但價格卻很高。例如，針對BRAF突變型黑色素瘤的Vermurafenib只能延長幾個月的壽命，但患者使用這種藥物需要每年花費$100,000到$300,000。這樣的現(xiàn)象引出了更多的問題，例如個體內(nèi)的腫瘤異質(zhì)性是否導致大多數(shù)靶向性治療無法產(chǎn)生長期可靠的療效？還是說我們只需要換一種更好的治療靶點就可以解決這個問題？

人們通過測序發(fā)現(xiàn)，腫瘤樣本中具有著驚人的基因、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組多樣性，特別是原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤之間存在著顯著的差異。這些發(fā)現(xiàn)給基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用帶來了更大的挑戰(zhàn)，人們亟需增進對個體內(nèi)腫瘤異質(zhì)性的了解。另外，癌癥干細胞理論也有待確證，這種理論認為只要特異性靶標關(guān)鍵的細胞群，就可以起到長期的治療效果。

腫瘤異質(zhì)性給靶向性治療提出了不少有待深入的問題，不少癌癥研究需要重新審視實驗方案的設(shè)計。也許將靶向性抗癌藥物聯(lián)合起來使用，能夠克服癌癥的異質(zhì)性。不過藥物副作用和高用藥成本，始終是限制靶向性藥物的重要因素。或者，也許調(diào)控患者的免疫應(yīng)答會對解決腫瘤異質(zhì)性有所幫助。