Nature子刊：過(guò)多c-FLIPR蛋白可引發(fā)自身免疫性疾病
日期：2014-04-15 08:52:18
死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是控制免疫反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制，這一通路的失調(diào)可導(dǎo)致自身免疫性疾病。細(xì)胞FLICE抑制蛋白（c-FLIPs）被稱為死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抑制劑。只有短的小鼠c-FLIP剪接變異體是c-FLIPRaji（c-FLIPR）。
目前，亥姆霍茲傳染病研究中心（HZI）的科學(xué)家Ingo Schmitz教授及其研究小組，與馬格德堡大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員合作，闡明了c-FLIPR蛋白在這一過(guò)程中所起的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志旗下子刊《Cell Death & Disease》。
所謂的c-FLIP蛋白可抑制引起細(xì)胞凋亡的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大。這對(duì)于響應(yīng)病原體暫時(shí)很重要，以確保淋巴細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）可充分地增殖。在免疫反應(yīng)即將結(jié)束之際，一旦淋巴細(xì)胞完成了任務(wù)，并成功地消除了病原體，c-FLIP通常就會(huì)降解。因此，細(xì)胞凋亡就再次啟用，淋巴細(xì)胞死亡，免疫系統(tǒng)的平衡再次恢復(fù)。
在這項(xiàng)研究中，HZI研究人員仔細(xì)調(diào)查了c-FLIPR蛋白的一種特定變體在免疫系統(tǒng)中的精確功能。他們用所有造血組織結(jié)構(gòu)性表達(dá)小鼠c-FLIPR的vavFLIPR小鼠模型，來(lái)探討如果這種蛋白總是存在于淋巴細(xì)胞和其他血細(xì)胞中，會(huì)發(fā)生什么。來(lái)自這些小鼠的淋巴球受到保護(hù)，不會(huì)發(fā)生CD95介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。結(jié)果表明，細(xì)胞凋亡抑制劑沒(méi)引起年輕小鼠的異常，而在老年小鼠中情況則是完全不同的，研究人員發(fā)現(xiàn)，1歲vavFLIPR小鼠的T細(xì)胞水平降低，B細(xì)胞水平較野生型小鼠略高。此外，老年vavFLIPR小鼠的B細(xì)胞和T細(xì)胞表現(xiàn)出激活的表型。
研究人員將取自1歲野生型小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠的血清進(jìn)行了抗核抗體分析。值得注意的是，轉(zhuǎn)基因小鼠血清中這些自身抗體的滴定度升高。研究人員發(fā)現(xiàn)，稱為自身抗體的免疫分子，會(huì)攻擊腎臟和肺部的自身組織。此外，他們發(fā)現(xiàn)有害蛋白在腎臟中儲(chǔ)存。肺組織中的變化也表明，當(dāng)存在過(guò)多的c-FLIPR時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊自身。Schmitz說(shuō)：“免疫細(xì)胞遷移到肺部，攻擊肺組織。”醫(yī)生通常會(huì)在稱為全身性紅斑狼瘡的人類自身免疫性疾病中看到這些癥狀。
HZI科學(xué)家在去年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果c-FLIPR被長(zhǎng)久打開(kāi)，細(xì)胞可更好地對(duì)抗細(xì)菌感染。這意味著，抑制細(xì)胞自殺，對(duì)于急性感染具有有利的影響，但長(zhǎng)期卻會(huì)導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。Schmitz稱：“c-FLIPR對(duì)于免疫系統(tǒng)的平衡非常重要。如果免疫系統(tǒng)的平衡被破壞，它很可能會(huì)干預(yù)合適的治療藥物。”
