Cell：鑒別腫瘤干細胞的新途徑
日期：2014-04-11 08:54:40
膠質(zhì)母細胞瘤(Glioblastoma)是一種致命的腦瘤，其侵襲性和對治療的抗性來自于一小群腫瘤細胞，這些細胞被稱為膠質(zhì)母細胞瘤干細胞?，F(xiàn)在麻省總醫(yī)院MGH的研究人員發(fā)現(xiàn)，有四種轉(zhuǎn)錄因子的活性可以幫助人們鑒別這些腫瘤干細胞，文章于四月十日提前發(fā)表在Cell雜志的網(wǎng)站上。
轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)控其它基因表達的蛋白，這項研究再次展現(xiàn)了這種調(diào)控對于癌癥病理的重要性，為未來的癌癥治療提供了新的靶標。
“膠質(zhì)母細胞瘤干細胞是一種高度侵襲性的癌細胞亞群，現(xiàn)在我們鑒定了這些細胞的‘控制開關(guān)’，”文章的共同第一作者Mario Suvà博士說。“這一發(fā)現(xiàn)有助于人們進一步理解這些侵襲性細胞的形成，為消滅這些腫瘤干細胞提供了另一條途徑。在此基礎(chǔ)上，人們有望扭轉(zhuǎn)這種致命腦瘤的發(fā)展進程。”
正常的生物發(fā)育遵循著一個分階段的有序進程，從能夠分化為幾乎所有細胞類型的干細胞，到產(chǎn)生特定細胞和組織類型的祖細胞，再到完全分化的細胞。這一過程通常是單向進行的，不過人們已經(jīng)能夠通過誘導(dǎo)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，將已分化細胞重編程成為類似干細胞的狀態(tài)。而這一技術(shù)獲得了2012年的諾貝爾獎。
機體內(nèi)始終存在著小部分擁有有限發(fā)育潛能的成體干細胞，它們負責修復(fù)損傷、替代老化的細胞和組織。現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，一小群癌癥干細胞是許多惡性腫瘤生長失控的原因，這其中就包括膠質(zhì)母細胞瘤。
此前曾有一些研究通過細胞表面標志物（腫瘤細胞外膜上的蛋白）來鑒別膠質(zhì)母細胞瘤干細胞。不過這些標志物一直存在著爭議，也無法反映腫瘤細胞內(nèi)部發(fā)生的分子過程。而這項新研究旨在區(qū)分膠質(zhì)母細胞瘤中的不同細胞亞群，并在此基礎(chǔ)上找出潛在的新治療靶標。
研究人員首先通過一系列體外實驗，鑒定了19個轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子在人類膠質(zhì)母細胞瘤干細胞中的表達水平，顯著高于其他更為分化的腫瘤細胞。隨后，研究人員對這些因子逐個進行測試，檢測它們將已分化腫瘤細胞誘導(dǎo)回干細胞狀態(tài)的能力。最終他們確定了四種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，POU3F2、SOX2、SALL2和OLIG2。研究顯示，在體外培養(yǎng)的細胞和動物模型中，這些轉(zhuǎn)錄因子都能將已分化的腫瘤細胞重編程為膠質(zhì)母細胞瘤干細胞。
研究人員指出，在人類膠質(zhì)母細胞瘤2-7%的細胞中，上述四個轉(zhuǎn)錄因子及其相應(yīng)的調(diào)控元件（與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的DNA片段）都處于活躍狀態(tài)。這些細胞還同時表達有另一個已知的干細胞標志。此外，以四個轉(zhuǎn)錄因子之一作為靶標，可以使膠質(zhì)母細胞瘤干細胞喪失干細胞特性并走向死亡。
“癌細胞的侵襲性有多種原因，”文章的資深作者Bradley Bernstein說。“我們知道，同樣的基因組可以塑造多種不同的細胞類型。同樣，一個腫瘤之中也含有不同的細胞亞群：腫瘤干細胞和更為分化的腫瘤細胞。鑒定那些促使腫瘤細胞亞群形成的因子，可以幫助人們更好的處理一些極其難治的腫瘤。”
