Nature子刊：阻斷DNA修復(fù)機(jī)制可提高腦瘤放療效果
日期：2014-04-10 08:58:13
最近，美國(guó)德克薩斯大學(xué)（UT）西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員證明，在兩種腫瘤細(xì)胞系和小鼠中阻斷關(guān)鍵的DNA修復(fù)機(jī)制，能夠改善高致命性腦瘤（稱(chēng)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，glioblastomas）的放射療法效果。
放射療法（radiation therapy）可引起DNA的雙鏈斷裂，必須得到修復(fù)腫瘤才能繼續(xù)生長(zhǎng)。科學(xué)家們一直認(rèn)為，如果能找到一種方法阻斷這種修復(fù)的進(jìn)行，他們就能阻止腫瘤的生長(zhǎng)，或者至少減緩腫瘤的增長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)患者的存活率。阻斷DNA損傷修復(fù)是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一種特別有吸引力的策略，因?yàn)檫@些腫瘤對(duì)放療具有高抗性。在一項(xiàng)研究中，UT西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員證實(shí)，這個(gè)理論在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中同樣成立。
UT西南醫(yī)學(xué)中心分子放射生物學(xué)部門(mén)腫瘤放射學(xué)副教授Sandeep Burma博士指出：“這項(xiàng)工作非常有意義，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果表明，阻斷DNA雙鏈斷裂的修復(fù)，可能是提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放射治療效果的一種可行選擇。”
他的實(shí)驗(yàn)室致力于理解DNA斷裂修復(fù)的基本機(jī)制，轉(zhuǎn)化目的是利用DNA破壞性藥物提高癌癥治療效果。該實(shí)驗(yàn)室最近的一項(xiàng)研究，闡明了一個(gè)細(xì)胞如何在修復(fù)DNA斷裂的兩種主要通路——非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）之間做出選擇。他們發(fā)現(xiàn)，參與細(xì)胞分裂的酶（稱(chēng)為細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶，CDKs），可通過(guò)磷酸化一個(gè)關(guān)鍵蛋白EXO1來(lái)激活HR。以這種方式，HR使用與細(xì)胞分裂周期相結(jié)合，對(duì)于癌癥治療具有非常重要的意義。這些研究結(jié)果于2014年4月7日發(fā)表在《自然通訊》。
上述基礎(chǔ)研究描述了細(xì)胞如何在NHEJ和HR之間進(jìn)行選擇，來(lái)自Burma實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究，闡述了阻斷這兩種修復(fù)通路如何能夠提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的放射治療效果。實(shí)驗(yàn)室的研究人員第一次在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中表明，一種稱(chēng)為NVP-BEZ235的藥物——臨床試驗(yàn)中用于其他實(shí)體腫瘤，還可以抑制兩種關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶：DNA-PKcs和ATM，這兩種酶分別對(duì)于NHEJ和HR非常的關(guān)鍵。雖然單獨(dú)使用藥物具有有限的作用，但是當(dāng)服藥與放射療法結(jié)合時(shí)，腫瘤細(xì)胞就不能很快地修復(fù)它們的DNA，從而停止生長(zhǎng)。
雖然在細(xì)胞系獲得的初步結(jié)果很令人興奮，但研究人員仍然持謹(jǐn)慎態(tài)度，因?yàn)橄惹笆褂媚z質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠活體模型以確定DNA修復(fù)抑制劑的工作并沒(méi)有取得成功。用于治療腦瘤的藥物也必須通過(guò)活體模型中的血腦屏障。
但是NVP-BEZ235藥物能夠成功地穿越血腦屏障，當(dāng)給膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠服用該藥并結(jié)合放療時(shí)，小鼠的腫瘤生長(zhǎng)減慢，小鼠存活的時(shí)間更長(zhǎng)——達(dá)到60天，而單獨(dú)服用藥物或放射療法時(shí)存活時(shí)間大約為10天。這些研究結(jié)果發(fā)表在2014年3月1日出版的《Clinical Cancer Research》。
Burma博士稱(chēng)：“這個(gè)結(jié)果非常的驚人。如果你照射腫瘤，因?yàn)樗鼈兡艽┻^(guò)輻射生長(zhǎng)，所以什么事情也不會(huì)發(fā)生。一次又一次單獨(dú)用藥，也沒(méi)有什么特別的事情發(fā)生。但是，當(dāng)把兩者結(jié)合在一起時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)明顯延遲。當(dāng)藥物與輻射一起使用時(shí)，就產(chǎn)生了非常顯著的協(xié)同效應(yīng)。”
組合效應(yīng)非常的重要，因?yàn)槿祟?lèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法就是放射療法，所以，尋找一種提高放射治療效果的藥物可能具有重要的臨床意義。例如，這類(lèi)藥物可能允許低劑量的X射線和γ射線用于傳統(tǒng)的療法，從而引起更少的副作用。
Burma博士表示：“放射療法仍然是主要的治療方法，因此我們必須找到與主要療法共同起作用的東西。”
Burma博士警告稱(chēng)，雖然研究結(jié)果提供了證據(jù)證明“放射增敏（radiosensitizing）”膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在小鼠模型中起作用，但是，還需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來(lái)證明放射療法結(jié)合DNA修復(fù)抑制劑是否也對(duì)人類(lèi)有效。
他說(shuō)：“雙鏈DNA斷裂是一把雙刃劍。一方面，它們會(huì)導(dǎo)致癌癥。另一方面，我們可以利用電離輻射和化療引起雙鏈斷裂，來(lái)治療疾病。”
他實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)表的另一項(xiàng)研究，通過(guò)演示放射如何引發(fā)小鼠模型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，從而凸顯了這個(gè)明顯的悖論。這項(xiàng)研究由美國(guó)航空航天局（NASA）支持，重點(diǎn)是了解來(lái)自粒子輻射（particle radiation）的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，粒子輻射是深空任務(wù)宇航員面臨的輻射類(lèi)型，目前也被用于尖端癌癥療法，如質(zhì)子和碳離子治療。
Burma博士實(shí)驗(yàn)室使用高科技設(shè)備和紐約布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室NASA太空輻射實(shí)驗(yàn)室的大型粒子加速器，來(lái)產(chǎn)生重離子，它們可被用來(lái)照射膠質(zhì)母細(xì)胞瘤易感小鼠，以檢測(cè)粒子輻射誘發(fā)癌癥的潛力及其潛在的治療應(yīng)用。
Burma博士指出：“重粒子造成的損傷密集軌道是很難修復(fù)的。利用醫(yī)學(xué)治療中使用的γ或X射線，可以在一天內(nèi)緩解和修復(fù)損傷。如果你檢查被重粒子輻照的小鼠大腦，損傷修復(fù)很慢，可能持續(xù)幾個(gè)月。”
這些研究結(jié)果發(fā)表在2014年3月17日的《Oncogene》，表明來(lái)自重粒子的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)，較γ或X射線產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)要高。Burma博士稱(chēng)，這項(xiàng)研究與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是相關(guān)的，因?yàn)橐延袌?bào)道稱(chēng)，電離輻射（即便來(lái)自CT掃描的低劑量）能增加腦瘤風(fēng)險(xiǎn)。
