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《Nat. Neurosci.》:星形膠質細胞——亨廷頓氏病的治療新靶點

日期:2014-04-01 09:06:40

 

根據加州大學洛杉磯分校(UCLA)在2014330日的《自然神經科學》(Nature Neuroscience)發表的一項研究報道,調整一個特定細胞類型在大腦中的鉀吸收能力,可改善亨廷頓氏病小鼠模型的行走能力,并延長其存活時間。這一發現可為這種毀滅性疾病指出新的藥物靶點。

 

亨廷頓氏病(Huntingtons diseaseHD),又稱亨廷頓氏舞蹈癥,是一種遺傳學神經退行性疾病,可導致不受控制的運動,最終引起認知能力下降和情緒障礙。這是一種家族顯性遺傳型疾病。患者由于基因突變或者第四對染色體內DNA(脫氧核糖核酸)基質之CAG三核甘酸重復序列過度擴張,造成腦部神經細胞持續退化,機體細胞錯誤地制造一種名為“亨廷頓蛋白質”的有害物質。這些異常蛋白質積聚成塊,損壞部分腦細胞,特別是那些與肌肉控制有關的細胞,導致患者神經系統逐漸退化,神經沖動彌散,動作失調,出現不可控制的顫搐,并能發展成癡呆,甚至死亡。亨廷頓氏舞蹈癥的病因主要是家族遺傳或者基因受到外部刺激而發生突變。只要自雙親任一方遺傳缺陷的基因,皆會表現出病征。目前還沒有治愈的方法,患有侵略性疾病的人可以在短短的十年內死亡。延伸閱讀:《PLOS Genetics》:華人學者參與發現亨廷頓氏病治療新靶點。

 

UCLA醫學院的生理學和神經生物學教授Baljit Khakh、神經生物學教授Michael SofroniewDavid Geffen合作,解開了星形膠質細胞astrocytes)——在大腦和脊髓中發現的大的星狀細胞——在亨廷頓氏病中的作用。

 

Khakh指出:“出現在大腦中的星形膠質細胞,與神經元的數目相等,但還沒有被仔細研究過。它們能夠通過在細胞外保持一個最佳的化學環境,使神經元彼此之間傳遞信號。我們使用兩種小鼠模型來探討,是否星形膠質細胞在亨廷頓氏病中的表現有所不同。”

 

第一個小鼠模型模仿這種疾病的侵略性和早發型版本,而第二個小鼠模型模仿一個緩慢發展的版本。

 

KhakhSofroniew檢測了亨廷頓突變如何影響大腦中的星形膠質細胞。特別是,他們研究了星形膠質細胞與一種類型的神經元之間的相互作用,這種神經元在協調運動過程中發揮重要的作用。

 

一個關鍵的發現從數據中脫穎而出。在這兩種模型中,具有突變基因的星形膠質細胞表現出Kir4.1(使星形膠質細胞通過細胞膜吸收鉀的一個蛋白)的顯著下降。這在細胞外留下了太多的鉀,破壞了化學平衡,增加了附近神經元的興奮性——或放電的能力。

 

Sofroniew稱:“我們懷疑,基因突變,通過減少星形膠質細胞中的Kir4.1水平,引起了亨廷頓氏病。反過來,這也會降低細胞的鉀吸收能力。”

 

他補充說:“當過量的鉀集中在神經元周圍時,神經元就變得過分敏感,太容易放電,破壞神經細胞功能,最終破壞身體正常行動的能力。這可能導致了亨廷頓氏病常見的不平穩行動。”

 

為了檢驗他們的假設,科學家們探索了“如果他們人為地增加星形膠質細胞內的Kir4.1水平會發生什么?”在一個實例中,結果非常的驚人。

 

Khakh稱:“提高星形膠質細胞內的Kir4.1水平,可改善小鼠的正常行走能力。我們驚訝地看到,小鼠的步幅長度和寬度都回歸到正常水平。這是一個意想不到的發現。”

 

Sofroniew稱:“我們的工作,通過展示‘破壞星形膠質細胞功能可導致亨廷頓氏病小鼠模型的神經元功能’,可以說是開創了新的模式。我們的研究結果表明,這種疾病還存在神經元之外的藥物作用靶點。”

 

該結果對于亨廷頓氏病背后的機制之一具有重要的意義,這項研究還提供了比較普遍的意義。Khakh指出:“我們對星形膠質細胞可能被用作新的藥物治療感到興奮。星形膠質細胞功能障礙也可能參與亨廷頓氏病之外的其他神經系統疾病。”

 

UCLA研究小組下一步將梳理出可降低Kir4.1的作用機制,并闡明其如何改變神經元網絡。

 


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