《Science》：膽固醇轉運蛋白結構得以破解
日期：2014-03-25 09:09:21
在大多數人心目中，膽固醇（cholesterol）這個詞直接與高脂肪食品、令人堪憂的血液檢測結果及心血管疾病聯系在一起。然而，盡管它有這些壞名聲，膽固醇對于我們的健康至關重要：它能夠穩定細胞膜，是細胞“發電廠”——線粒體——生產不同激素的原料。目前，哥廷根Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie的科學家們首次破解了分子轉運蛋白TSPO的高分辨率結構，TSPO蛋白可將膽固醇運入線粒體。這種蛋白也是診斷標記物和不同藥物（例如Valium安定）的一個停泊位點。關于其三維形狀和功能的詳細知識，可為診斷和治療開辟新的視角。相關研究結果發表在2014年3月21日的《Science》雜志。
在活細胞內，線粒體不僅是最重要的能源供應者，還生產類固醇激素如睪酮和雌二醇，這些激素控制著身體內的許多過程。類固醇激素的生產原材料就是膽固醇，膽固醇必須首先被跨膜運送進入線粒體。這項艱難的任務是由一個分子轉運蛋白TSPO在線粒體外膜完成。哥廷根科學家Markus Zweckstetter和Stefan Becker與兩個研究小組合作，利用核磁共振光譜，在原子級別上解開了這一蛋白的復雜三維結構。
研究人員通過應用一個巧妙的技巧，取得了這一突破：在實驗中，他們將轉運蛋白耦合到一個重要的診斷標記PK11195上；正是這個復合物使科學家們獲得了可分析的結果。事實上，TSPO結構不僅提供了膽固醇如何被運送到線粒體的線索。而且，研究小組負責人Markus Zweckstetter支持：“現在，我們對于TSPO如何識別和結合診斷性標記及藥物，也有了一個更好的理解。”
長期以來，TSPO被成功地應用在一些疾病的診斷和治療中。馬克斯普朗克研究人員、蛋白質化學家Stefan Becker解釋說：“當大腦受傷或發炎時，其細胞會生產更多的TSPO。這一事實被用于神經退行性疾病的診斷，如帕金森病和阿爾茨海默氏病。”推薦閱讀：Cell：分子伴侶結合tau蛋白引起阿爾茨海默病。
醫生還使用放射性標記的分子如PK11195，來可視化大腦的發炎區域。對TSPO如何結合這類標記的更詳細了解，可為影像診斷開辟新的途徑，也為這類疾病和炎癥的早期檢測，構建了一個重要的步驟。
TSPO還結合一些藥物，如安定diazepam，也被稱為Valium的商品名。Diazepam不僅廣泛用于處方鎮靜劑，還可用于治療焦慮癥和癲癇發作。哥根廷研究人員希望，這些關于轉運蛋白結構的詳細信息，將有助于新的TSPO結合藥物的開發。
