《Cell》提出腫瘤演化新觀點

日期：2014-03-14 08:56:14

當癌細胞生長并擴散至全身時它們經(jīng)歷了廣泛的遺傳變異。一些“驅動”突變幫助刺激了細胞生長失控，而另一些“乘客”突變則只是搭乘了一下順風車。

麻省理工學院Koch綜合癌癥研究所的生物學家以及來自Broad研究所的遺傳學家們，現(xiàn)在對重編程形成癌癥的小鼠體內(nèi)的這些變化進行了迄今為止最全面的分析。該研究小組發(fā)現(xiàn)了出現(xiàn)在肺癌形成特定階段的一些突變和其他遺傳混亂；研究人員還鑒別出了脫離擴散至其他器官的腫瘤細胞。

這些發(fā)表在3月13日《細胞》（Cell）雜志上的研究結果，指出了一些針對侵襲性癌癥類型：小細胞肺癌的潛在藥物靶點。小細胞肺癌是一種高度致命的肺癌，目前只有極少的靶向藥物。這種癌癥與吸煙有關聯(lián)，通常都是采用具有嚴重副作用的化療藥物進行治療。

“現(xiàn)在，在針對腫瘤中特異突變或遺傳變異的療法方面小細胞肺癌確實滯后，因為我們對于這些癌癥中的驅動突變所知甚少，”論文的主要作者之一、麻省理工學院Koch綜合癌癥研究所博士后David McFadden說。

其他的主要論文作者還包括Koch研究所博士后Thales Papagiannakopoulos、Broad研究所研究人員Amaro Taylor-Weiner、Chip Stewart和Scott Carter。Koch研究所所長、生物學教授Tyler Jacks，以及麻省總醫(yī)院生物信息學項目主任、Broad研究所癌癥基因組計算分析主任Gad Getz是這篇論文的共同資深作者。

追蹤腫瘤進展

研究小組針對缺失兩個重要抑癌基因p53和Rb的小鼠品系展開了研究。這些小鼠形成了小細胞肺癌，但科學家們不知道這些癌癥是如何進展的，隨后的哪些遺傳變異驅動了腫瘤生長。

在人類小細胞肺癌研究中很難鑒別出這些驅動突變，因為香煙煙霧中強有力的致癌物質(zhì)會生成許多的突變，其中大多數(shù)并不影響腫瘤生長。在這一疾病小鼠模型中，由于小鼠沒有暴露于香煙煙霧中只有較少的突變出現(xiàn)，這使得鑒別出關鍵的驅動因子變得更為容易。

缺失人類小細胞肺癌中最常見的兩大腫瘤抑制基因因p53和Rb的小鼠，高度模擬人類小細胞肺癌的進程形成了肺腫瘤。這些腫瘤具有高度轉移性，往往擴散至肺臟附近的淋巴結處，然后到達肝臟。研究人員分離出了來自這些腫瘤的DNA，分析了發(fā)生的遺傳改變，包括一些遺傳突變以及基因或染色體拷貝數(shù)變異。

首先，研究人員將癌癥形成早晚期出現(xiàn)的遺傳變異進行了比較。他們發(fā)現(xiàn)在早期，腫瘤累積了Mycl1基因的許多額外拷貝，Mycl1是一種已知的癌基因，幫助細胞忽視終止生長的信號。McFadden說，由于Mycl1這么早就發(fā)生了突變，其存在于幾乎所有的腫瘤細胞中，使得它成為了一個極好的藥物靶點。目前沒有專門針對Mycl1的癌癥療法，但科學家們現(xiàn)正在致力于研發(fā)一些靶向密切相關癌基因MYC的藥物。