Science醫(yī)學：抗癌組合拳

日期：2014-03-07 09:07:48

檢查點阻斷（checkpoint blockade）是一種利用免疫反應來治療癌癥的強大新策略。溶瘤病毒療法則是利用病毒來消滅腫瘤的一種干預療法。來自Ludwig癌癥研究中心的一項研究表明聯(lián)合兩者將有可能大大提高臨床療效。

發(fā)表在3月5日《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）雜志上的這項研究對聯(lián)合治療進行了評估。研究人員首先將對人類通常無害的一種鳥病毒：新城雞瘟病毒直接注入到小鼠體內(nèi)移植的兩個黑色素瘤其中一個腫瘤中，隨后注入一種抗體釋放免疫反應剎車。研究人員報告稱，聯(lián)合療法誘導了強力的、全身有效的抗腫瘤免疫反應，也破壞了未接受病毒感染的腫瘤。甚至是迄今為止抵抗檢查點阻斷和其他免疫療法策略的腫瘤類型也對這種聯(lián)合療法敏感。

論文的主要作者、紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK) Ludwig合作實驗室成員Dmitriy Zamarin說：“許多患者從癌癥免疫療法中受益。但是這些療法并非對所有的患者或是所有的癌癥類型有效，因為大多數(shù)的癌癥能夠有力地抑制免疫反應。我們希望能夠使更多的患者從免疫療法中受益，優(yōu)化應用于更多癌癥類型。”

Zamarin和同事們發(fā)現(xiàn)，治療效應主要是由NDV在腫瘤中誘導的一種炎癥免疫反應所致。研究中所采用的檢查點阻斷抗體結合了免疫細胞上的CTLA-4分子，這一分子起免疫反應剎車（或“檢查點“）作用。一個版本的這種抗體已用于癌癥治療，一項評估這種抗體聯(lián)合另一種免疫療法的臨床實驗證實了其效力。

研究人員注意到當將NDV注入到小鼠的一個移植腫瘤中時，殺癌免疫細胞涌入到腫瘤中。“但讓我們驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)在遠端的一個腫瘤中也發(fā)生了相似的激活免疫細胞浸潤，在這一腫瘤中從未檢測到NDV病毒，”Zamarin說。

研究人員證實，NDV感染向免疫系統(tǒng)的T細胞發(fā)出警報存在癌細胞，癌細胞通過別的方式抑制了免疫監(jiān)視和攻擊（延伸閱讀：曹雪濤院士Hepatology揭示癌癥免疫抑制機制）。隨后注入的抗CTLA-4抗體顯著上調(diào)了初始抗腫瘤反應，它攻克了腫瘤的免疫抑制，破壞了NDV暴露腫瘤和非暴露腫瘤。并且這一效應似乎是持久的。當將相同的腫瘤再次導入到治療動物體內(nèi)時，它們被迅速地清除。

Zamarin說，聯(lián)合這兩種治療策略克服了各自的局限。由于在靶向腫瘤之前免疫系統(tǒng)往往會讓這些全身導入的病毒喪失功能，溶瘤病毒治療長期受阻。當前的研究通過將NDV直接注入到腫瘤中繞過了這一問題。

同時，檢查點阻斷療法也無法對抗能夠抑制免疫檢測和攻擊的腫瘤。研究人員發(fā)現(xiàn)NDV促使這樣的腫瘤細胞在告知免疫系統(tǒng)存在這種病毒時出賣了自身。因此，這一策略甚至可使抵抗化療的結直腸癌和前列腺癌對檢查點阻斷敏感。

研究小組還發(fā)現(xiàn)可利用NDV來增強過繼性T細胞轉(zhuǎn)移（adoptive T cell transfer）這種研究免疫療法的效應。過繼性T細胞轉(zhuǎn)移即是從患者處取得T 細胞，訓練它們識別特定的腫瘤，然后將這些細胞導入到患者體內(nèi)。腫瘤抑制免疫反應的能力也會阻礙過繼性轉(zhuǎn)移。

采用NDV進行預處理或許同樣可以增強其他的免疫療法。此外，Zamarin指出有可能能夠?qū)?/span>NDV進行工程改造包裝及表達一些免疫因子，或許可進一步增強這一抗腫瘤反應的一些理想因素。研究人員現(xiàn)正致力于擴大生產(chǎn)NDV，并設計出一些方案以在早期臨床實驗中評估他們的聯(lián)合療法。