Cell：免疫隔離區的分子開關
日期：2014-03-04 08:59:16
耶魯大學、英屬哥倫比亞大學和魏茨曼科學研究所的科學家們發現，一個控制著腸道壁粘液層生產的分子開關，是腸道免疫系統抵御危險致病菌的關鍵，關掉它就會破壞整個腸道防御系統。這項研究于二月二十七日發表在Cell雜志上。
在每個人的腸道中居住著大量的細菌，這些細菌形成了復雜的生態系統，也被稱為腸道菌群。腸道細菌編碼的基因總量（微生物組）大約是人類編碼基因數目的50-100倍，相當于“第二基因組”對人類健康發揮著重要的影響。近年來，微生物組逐漸成為科學界的研究熱點。
“腸道菌群與炎癥密切相關，這樣的炎癥可能引發肥胖癥、糖尿病、代謝疾病、以及絕大多數西方世界的慢性健康問題，”文章的共同資深作者，耶魯大學的Richard Flavell說。 “此前我們只知道這些入侵者會引起疾病，但并不了解這其中的具體機制。”
腸道壁上覆蓋著一層薄薄的保護性粘液，這種粘液層被稱為機體的隔離區，可以保護腸道壁不受潛在致病菌的危害。研究人員發現，這種粘液層的生成僅依賴于一個免疫系統調節子——NLRP6炎癥體（inflammasome）。這種炎癥體位于腸道壁中，就像一個水龍頭控制著細胞的粘液分泌。
研究人員指出，大腸中杯狀細胞的粘液生產，是哺乳動物腸道生態系統中的重要抗菌保護機制。然而，人們對杯狀細胞粘液分泌的調控通路知之甚少。現在他們發現，最近發現的NLRP6炎癥體是杯狀細胞粘液分泌的關鍵調控者。
研究顯示， NLRP6炎癥體在腸道的杯狀細胞高表達，調控著杯狀細胞分泌粘蛋白顆粒的胞吐作用。NLRP6缺陷會破壞杯狀細胞中的自噬，導致杯狀細胞無法向大腸中分泌粘液。這說明NLRP6炎癥體的調控作用是通過誘導自噬實現的。
他們構建了NLRP6缺陷型小鼠，發現這些小鼠無法清除腸道粘膜表面的病原體，對于持續性感染高度敏感。這些小鼠體內完全沒有粘液層，也無法抵御細菌入侵者，導致腸道壁很容易受到感染并發炎。研究人員指出，NLRP6缺陷型小鼠很容易發展出多種炎癥性腸病、大腸癌、二型糖尿病、肥胖癥和脂肪肝。而這些疾病的根源都在于腸道壁受到細菌的入侵。
“下一步，我們將對人體內的細菌進行研究，以驗證小鼠實驗中的發現。我們希望能夠找到啟動上述腸道保護層的途徑，”Flavell說。
這項研究向人們展示了調節杯狀細胞粘液分泌的一個先天免疫通路，將炎癥體信號與自噬聯系了起來。文章強調，杯狀細胞是關鍵的先天免疫成員，參與控制腸道中與機體共生的細菌。
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