PNAS：微小蛋白的健康大影響

日期：2014-01-08 09:14:33

來自約翰霍普金斯大學的研究人員利用蜘蛛、蝎子和海葵的毒液證實，一些幫助將電信號傳導至全身的小蛋白發生突變有可能對健康產生大得驚人的影響。這項新研究的結果發表在《美國科學院院刊》（PNAS）雜志上。

傳送這些電信號的微小管道是對我們的健康至關重要的鈉通道，它們可觸發動作電位，將引起痛覺或溫度感覺的信息從身體傳遞至大腦。當這些通道出現差錯時，它們會導致一系列的疾病，其中一種疾病就是癲癇。

在新研究中，來自約翰霍普金斯大學醫學院的生理學助理教授Frank Bosmans博士發現，與鈉通道互作的一些輔助性“助手”蛋白也發揮了至關重要的作用。他說，這有可能會影響癲癇、神經系統疾病、肌肉疾病和疼痛綜合癥的藥物開發。

Bosmans 說：“過去沒有人想到過，這些并不形成主要鈉通道的微小分子能夠改變鈉通道對某些化合物的反應。而我們提出的一個新觀點是，可以將這些輔助亞基視作為藥物靶點。”

在過去的幾十年里，曾有一些線索表明這些輔助蛋白影響了鈉通道，但很少有人非常嚴密地分析過這一問題。Bosmans實驗室的研究生John Gilchrist一次一個，逐個評估了4個蛋白。

Gilchrist操控青蛙卵生成鈉通道，將它們暴露在狼蛛、蝎子、黃蜂和海葵釋放的毒液中。他發現其中一個輔助蛋白beta4改變了整個鈉通道系統。例如當暴露于狼蛛毒液中時，存在beta4的組織鈉通道敏感性降低，這意味著beta4蛋白改變了神經激發的方式。Bosman說這表明，如果狼蛛叮咬的是beta4活化的人體區域，整個感覺有可能只是少許的疼痛。

為了弄清楚改變的鈉通道中正在發生什么，Bosmans需要了解蛋白的樣子。他與加拿大英屬哥倫比亞大學的晶體學家Filip Van Petegem取得了聯系。Van Petegem繪制出了最高分辨率為1.7埃的beta4三維結構圖。有晶體結構在手，Bosmans現在就能夠突變beta4來觀察發生的事件。

出于偶然的機會，Van Petegem開啟了這一突變過程。為了繪制出這一晶體圖，Van Petegem被迫將一種蛋白替換另一種蛋白歸因于測試系統的偶發事件。Bosmans則發現這一微小的突變阻礙了beta4與鈉通道系統的互作。

Bosmans說，這一研究發現迅速地推翻了關于這些蛋白行為方式的傳統認知。

Bosmans說，早在1998年，醫生們就確定beta1蛋白的一種突變似乎觸發了一個癲癇病例。癲癇具有成百上千種病因。在那時人們只知道是鈉通道中的一個化學橋讓beta蛋白結合到一起。如果這一稱之為二硫鍵的化學橋斷裂，蛋白質就會分解。醫生們認為，他們發現的突變破壞了這一化學橋以及它們的附隨蛋白。自那以后這一斷橋理論一直占據主導地位。

但當Bosmans在beta4導入相同的突變時，他發現這一結構保持完整。但他看到了更精微的變化。Van Petegem所突變的蛋白質的位置發生了輕微的改變，使得它遠離了鈉通道。且只有當突變晶體暴露于毒液中時，beta4才會喪失與鈉通道溝通的能力。

Bosmans說，盡管像這項癲癇研究一樣，曾有證據表明了輔助蛋白的重要性，藥物開發者們還是繼續選擇忽視這些蛋白。為研發癲癇藥物所付諸的大多數努力仍將焦點專注在改變鈉通道上，而沒有去操控beta蛋白。但Bosmans認為這僅僅是故事的一個部分。

他的新研究結果表明，這樣的做法是目光短淺的，因為這些beta突變很有可能導致了所談論的疾病。靶向這些beta蛋白的藥物有可能能夠提供更具針對性的治療。

“密切關注這些小蛋白是我們正在設法發起的一個新概念。因為它們非常的重要，如果它們發生一種突變，就可能會導致一種疾病，”Bosmans說。