PLOS ONE：基因療法靶定腫瘤血管

日期：2013-12-26 09:36:09

華盛頓大學醫學院的研究人員，在小鼠模型中，發展了基因療法領域中長期尋找的一種基因傳遞方法：將一種攜帶目的基因的滅活病毒，注射到血液中，使其到達正確的細胞中。在這項早期的概念驗證性研究中，科學家們表明，他們可以靶定小鼠的腫瘤血管，而不影響健康的組織。

放射腫瘤學特聘教授David T. Curiel博士說：“目前大多數人類基因療法，需要將細胞從人體中取出，修改它們，然后再將其放回到人體中。這使得基因療法僅限制在治療影響血液或骨髓這樣組織的疾病，這些組織能夠被移除、治療和送回到患者體中。即使經過了30年的研究，我們今天還不能通過注射一種病毒載體，將一個基因傳遞到正確的位置。”

但是現在，Barnes-Jewish醫院的Siteman癌癥中心和華盛頓大學醫學院的研究人員稱，他們設計了一種“靶向注射載體”——一種滅活的病毒，可以導向目標追蹤腫瘤血管的內層，而不會在肝臟積累，這是一直困擾著以往嘗試的一個問題。這項研究成果發表在12月23日的PLOS ONE雜志上。

研究人員根據他人和自己以前的研究，設計了這個病毒載體，它只在畸形血管（可為腫瘤的生長提供能量和營養供給）中打開其基因有效載荷。但是，和大多數針對腫瘤血管的療法不同，這項研究的目標并不是破壞癌癥的血液供給。

本研究資深作者，泌尿外科、細胞生物學和生理學教授Jeffrey M. Arbeit博士稱：“我們不想殺死腫瘤血管。我們想‘劫持’它們，使它們回到工廠中生產改變腫瘤微環境的分子，結果是，腫瘤血管不再‘養育’腫瘤。這能使得腫瘤本身的生長停止，或者與標準化療方法和輻射合作，使這些療法更加有效。這種策略的一個優勢是，它能應用于影響患者的幾乎所有最常見的癌癥。”

Arbeit指出，在理論上，這種方法還能夠被應用于除癌癥之外的其它疾病，這些疾病中血管都發生異常，包括老年癡呆癥、多發性硬化癥或心臟衰竭。

Arbeit和同事們設計的這個病毒載體Curiel，包含一段DNA，稱為ROBO4——據了解，它在腫瘤血管內皮細胞中處于開啟狀態。

在小鼠試驗中，研究人員發現，他們能將載體注射入血流中，載體在腫瘤血管中積累，很大程度上回避了肺、腎、心臟和其它健康的器官。

研究人員利用病毒載體，傳遞一個僅能引起血管內皮細胞發出綠光的基因，因此他們能看到：載體是否在腫瘤中聚集，是否繞開了健康組織。

這些小鼠，具有腎細胞癌皮下移植瘤和腎原位腫瘤。在一個案例中，小鼠腎臟中的腫瘤自發地擴散到卵巢。研究人員指出，供養轉移瘤的血管發出綠光，而卵巢正常部分的血管則沒有發出綠光。

根據這項研究，添加抗凝血藥物華法林（warfarin），能夠通過阻止病毒感染與人體凝血機制的相互作用，從而也能防止載體在肝臟聚集。然而，研究人員表示，用華法林治療癌癥患者并不可行，因為有出血風險，該研究團隊以前的研究已經指出一種遺傳學方法，能夠控制病毒載體以阻止其在肝臟聚集。

Curiel說：“我們使用相結合的靶向策略。將我們發展的去靶向肝臟的方法，與靶定血管的方法相結合。這種結合使我們能將載體注射到小鼠血液中，在那里，它避開了肝臟，并找到我們感興趣的增殖血管。”