PNAS新技術揭示細胞癌變之路

日期：2013-12-11 09:33:12

鋅，作為一種必需的營養物質，存在于人體的所有組織中。絕大多數的鋅離子與蛋白質緊密結合，幫助它們完成生物反應。微量的鋅則只是松散結合或可以“移動”，人們認為它們對大腦、胰腺和前列腺癌等器官正常發揮功能起至關重要的作用。而對于這一離子在某些生物系統中的確切作用還不是很清楚。

來自麻省理工學院（MIT）的研究人員構建出了一種新的光學傳感器，其可以追蹤細胞中的鋅離子，幫助研究人員更多的了解它的功能。這一傳感器是以細胞中的一種特異細胞器作為目標，當它與鋅離子結合時，科學家們可以確定這種金屬集中的位置。

設計這種傳感器的麻省理工學院化學家們，現利用它來闡明了鋅水平在前列腺中通常較高，在前列腺癌細胞中顯著降低的原因。研究結果發表在12月9日的《美國科學院院刊》（PNAS）上。

論文的作者之一、麻省理工學院博士后Robert Radford說：“我們可以利用這些工具研究鋅離子在健康和病變前列腺細胞中的運輸。通過這樣做，我們嘗試了解了前列腺癌發病過程中鋅離子水平的變化。”

Radford在論文資深作者、麻省理工學院化學教授Stephen Lippard實驗室工作。論文的主要作者是麻省理工學院2013屆研究生Wen Chyan。

Lippard實驗室研究人員現正致力研發類似的熒光傳感器，為早期檢測前列腺癌開發一種診斷測試。前列腺癌是美國男性第二大癌癥死亡原因，但若能及早發現，則極可能得到治愈。

通往癌癥之路

眾所周知，鋅離子幫助穩定了蛋白質結構并催化了某些細胞反應。此外，人們認為在前列腺中鋅離子通過幫助精液成分檸檬酸鹽累積有助于生殖功能。研究證實，在前列腺上皮細胞的線粒體內，鋅離子抑制了代謝酶：順烏頭酸酶。通過阻斷順烏頭酸酶的活性，鋅離子截斷了檸檬酸循環——細胞通過這一系列的反應來生成主要的能量貨幣：ATP。

科學家們推測，在前列腺細胞癌變之前，它們將鋅離子從線粒體排除出去。這使得癌細胞能夠生成它生長和分裂所需的額外能量。

“如果細胞正在不受控制地進行分裂，其需要大量的化學能，那么它肯定不希望鋅離子來干擾順烏頭酸酶，阻止生成更多的ATP，”Radford說。

麻省理工學院的新研究支持了這一理論，它表明：盡管前列腺癌細胞能夠吸收鋅離子，但這一金屬不會像在正常前列腺細胞中那樣在線粒體中累積。

Radford說，這些結果表明，在正常細胞中鋅離子有可能是通過一種專門的轉運蛋白運輸到了線粒體中，但這樣的蛋白還沒有得到確定。在癌細胞中這一蛋白有可能發生了失活。

追蹤鋅離子

這一新型的鋅離子傳感器依賴Lippard實驗室于10多年前開發的一種分子：Zinpyr1 (ZP1)。ZP1基于一種稱作為熒光素的染料，只有當它與鋅離子結合時才會發生改變發出熒光。

只要將ZP1傳感器添加到實驗室培養的一盤細胞中，它就會散布到細胞內。直到現在，這一傳感器存在的一個主要缺點就是，難于靶向細胞內的特異結構。Radford說：“我們曾成功地利用一些蛋白質和肽來鎖定小分子新傳感器，但大多數時候這些傳感器都被捕獲在細胞的酸性囊泡中失活。”

Lippard研究小組通過兩點改變克服了這一障礙：首先，他們裝上了一個鋅反應性的保護基團，改變了傳感器的物理性質使得它更容易被鎖定。第二，他們添加了一種“地址標簽”將ZP1引導到線粒體中。這種標簽是triphenylphosphonium的衍生物，帶正電荷且具有疏水性，因此能夠進入到線粒體中。生成的這種傳感器能夠很容易地進入細胞，使得研究人員能夠顯像線粒體內的移動鋅離子池。

“將基于反應的方法和識別方法相結合，這提供了一個令人興奮的傳感新概念，其有潛力應用于與鋅錯誤調控相關的診斷，”加州大學伯克利分校化學、分子和細胞生物學教授Christopher Chang（未參與該研究）說。

在未來的研究中，研究人員計劃擴展他們的策略構建出一個傳感器控制板，用一些傳感器來靶向細胞中許多其他的細胞器。

“鑒別出移動鋅離子的細胞內靶標是了解它在生物信號傳導中真實功能的一個重要步驟。下一步是發現鋅離子結合細胞器中受體所影響的特異生物化學信號通路，闡明這一過程中發生的結構和伴隨功能改變，”Lippard說。

該實驗室當前的興趣是研究大腦中的鋅離子，人們認為鋅離子在大腦中發揮了神經遞質作用。通過了解聽覺皮層、視神經和嗅球中的移動鋅離子，研究人員希望能夠闡明它在聽覺、視覺和嗅覺中所起的作用。