Science揭示癌細(xì)胞獨特機制
日期：2013-12-09 09:16:49
在細(xì)胞分裂過程中基因組會被復(fù)制成兩份拷貝。這一過程發(fā)生于稱之為“復(fù)制叉”的結(jié)構(gòu)中。在腫瘤細(xì)胞中，復(fù)制叉往往遭到破壞，導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂。
由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)科學(xué)學(xué)院教授Thanos Halazonetis領(lǐng)導(dǎo)的一項國際研究，揭示了癌細(xì)胞是如何修復(fù)受損的復(fù)制叉來完成細(xì)胞分裂的。這種稱之為“斷裂誘導(dǎo)復(fù)制”（BIR）的信號通路在癌細(xì)胞中常見，但卻少見于健康細(xì)胞中。發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上的這項研究，由此揭示出了兩種細(xì)胞類型之間的一個顯著差異，作者們將嘗試?yán)盟鼇磉_(dá)到治療目的。
我們的細(xì)胞要增殖生成兩個子細(xì)胞，必須首先要復(fù)制由64億對核苷酸構(gòu)成的DNA。雙鏈DNA像拉鏈一樣打開，生成“復(fù)制叉”，一組酶沿著復(fù)制叉移動完成DNA復(fù)制。在DNA的不同區(qū)域里，復(fù)制叉會隨著復(fù)制進程而改變位置。
細(xì)胞增殖受到稱作為原癌基因的一些特異基因的特別控制。原癌基因過表達(dá)或是突變會觸發(fā)失控性的增殖，促進癌癥生長。“在腫瘤細(xì)胞中，原癌基因誘導(dǎo)了復(fù)制叉瓦解或破壞。這會導(dǎo)致酶復(fù)制復(fù)合物分離，雙鏈斷裂，”日內(nèi)瓦大學(xué)分子生物學(xué)系教授Thanos Halazonetis說。
存在于酵母和惡性細(xì)胞中的相同機制
與芬蘭的赫爾辛基大學(xué)、德國杜伊斯堡-艾森大學(xué)、美國布蘭迪斯大學(xué)以及瑞典Karolinska研究所合作，這一遺傳學(xué)家課題組確定了修復(fù)受損復(fù)制叉從而使復(fù)制得以恢復(fù)的機制。研究人員分析了690個與DNA代謝相關(guān)的基因。“我們建立了一個siRNAs文庫，siRNAs是一類可逐個靶向基因阻止它們表達(dá)的分子，”論文的主要作者、研究小組博士后研究人員Lorenzo Costantino報告說。
利用這些遺傳吊鉤，研究人員分離出了受損復(fù)制叉修復(fù)必需的幾個基因，其中包括POLD3和POLD4。這兩個基因編碼了與DNA復(fù)制和修復(fù)相關(guān)的蛋白。“多虧了這些首批的命中物，我們鑒別出了一種叫做‘?dāng)嗔颜T導(dǎo)復(fù)制’（BIR）的不同修復(fù)過程，這一過程已知存在于酵母，而非人類正常細(xì)胞中，”研究的共同作者、研究小組博士研究人員Sotirios Sotiriou說。
異常腫瘤DNA復(fù)制
生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，很少為健康細(xì)胞所采用的BIR修復(fù)過程，在人類腫瘤細(xì)胞中非常常見。此外，利用這一胞內(nèi)修復(fù)信號通路可以解釋，癌細(xì)胞中觀察到的基因組某些部分的異常復(fù)制是如何發(fā)生的。事實上，基因組不穩(wěn)定是腫瘤形成的必要條件，因為它允許了必要的突變累積。“諸如POLD3和POLD4等不同的蛋白質(zhì)被招募到BIR修復(fù)過程中。我們的下一個目標(biāo)是要鑒別出所有與這一胞內(nèi)信號通路相關(guān)的其他生化作用因子，從而確定哪些有可能成為治療的靶點，”Thanos Halazonetis說。
