表觀遺傳學變異或可解釋慢性腎病
日期：2013-11-27 09:00:23
由賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院腎電解質和高血壓部門的醫學副教授、臨床科學家Katalin Susztak博士帶領的一項研究，試圖闡明慢性腎病的分子根源和遺傳素質，其研究成果發表在最近的Genome Biology雜志上。
在這項研究中，Susztak和她的共同通訊作者、來自阿爾伯特愛因斯坦醫學院的John Greally發現，在一項全基因組調查中，DNA上化學修飾模式的顯著差異，會影響慢性腎病患者和健康對照者的腎臟細胞內的基因表達。這項研究首次表明，這些修飾——表觀遺傳學領域的基石——的改變也許可以解釋慢性腎病。
表觀遺傳學是基因活性如何在DNA序列不發生實際變動的情況下而被改變的一門科學。DNA能通過不同的化學基團被修飾。就本研究來說，這些化學基團是甲基原子團，就像使用便利貼作為提醒一樣，打開或關閉基因組的區域，能夠使這些區域或多或少地作為一個基因被“閱讀”。
慢性腎病是一種疾病，以腎臟纖維化和腎功能的逐漸衰竭為特征，腎臟被損傷，不能充分地過濾血液。損傷能引起體內廢料的堆積，從而導致其他健康問題，包括心血管疾病、貧血和骨病。根據疾病控制中心的數據，在美國有超過10%的人（或者2千萬以上）在20歲或者更大年齡患有慢性腎病。
過去的流行病學研究表明，不利的宮內環境和出生后環境，對慢性腎病的發展具有一個長期的、一生的作用。不利的宮內因素包括缺乏營養引起的的小于胎齡兒，相反地，大于胎齡兒，例如如果胎兒母親具有妊娠期糖尿病。
來自糖尿病控制和并發癥試驗的研究也表明，糖尿病患者如果在25年前糖尿病控制不佳，那么盡管他們接受一個十年的血糖良好控制，其仍然具有腎病的增加性風險。Susztak說：“這被稱為代謝記憶效應，腎臟細胞能記住過去的壞的代謝環境。”
兩種細胞類型的比較
Susztak的實驗室利用在顯微鏡下看上去近乎相同的人腎臟細胞，但是每種細胞類型受甲基原子團影響的途徑迥然不同。一般來說，一個基因上甲基原子團數量的增加會打開表達，甲基原子團數量的減少會關閉一個基因的表達。
特別地是，他們發現甲基原子團的差異，不是位于患病腎臟細胞上的啟動區，而是大部分位于增強子區，也靠近重要腎臟轉錄因子的序列。Susztak說：“這都說明了這些區域在調控基因表達中的重要性。”
啟動子區在基因前面，靠近他們影響的基因。增強子區則離影響基因的位置更遠。這個差異表明，兩種細胞類型能夠對壓力產生不同的應答。
Susztak說：“基因組中，核心腎臟發育部位的腎臟纖維化——基因編碼膠原蛋白和生長因子——相關的甲基化的差異，表明這些差異在一個人的發育早期就建立起來，因為基因Pax和Pax8在胎兒的發育腎臟中是活躍的。”
Susztak說：“迄今為止，大多數腎臟表觀學研究，都針對腎臟癌癥細胞的啟動區。我們在兩個細胞群間的調節異常中發現的差異也許表明，癌癥中的調節異常與慢性腎病中的調節異常有所不同。5年前，還沒有癌癥以外的表觀遺傳學信息。”
總的說來，這項研究成果表明，表觀遺傳學標記的調節異常，通過影響那些導致更多纖維化的通路，在慢性腎病中發揮作用。鑒定與這個出錯系統相關的基因和蛋白，也許可以幫助我們鑒定新的生物標記物和新的藥物靶點。
上一篇： Nature免疫學：免疫識別關鍵蛋白
下一篇： 美完成55個埃希氏菌種基因測序
