Science揭示免疫“叛變”之謎

日期：2013-11-21 09:10:49

金黃色葡萄球菌是導致皮膚感染的主要原因，也是醫院性感染的主要根源之一。而大約有20%的人群長期受到金黃色葡萄球菌感染，其中包括抗生素耐藥MRSA（甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌）。

芝加哥大學的科學家們近期發現了金黃色葡萄球菌取得巨大成功的一個關鍵點——能夠劫持人類的初級免疫防御機制，利用它來破壞白細胞。這項研究發表在11月15日的《科學》（Science）雜志上。

“這些細菌不僅利用自身的武器來預測每次免疫防御，還讓這些免疫防御轉向去對付宿主，”論文的資深作者、芝加哥大學微生物學系主任及教授Olaf Schneewind博士說。

中性粒細胞是人類免疫反應的第一道防線，這類白細胞能夠讓侵入物陷入到中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular trap，NETs），一種網狀的DNA和蛋白質結構中。捕獲的細菌隨后被巨噬細胞破壞。然而，金黃色葡萄球菌感染部位往往不被巨噬細胞標記，表明這種細菌以某種方法保護自身對抗了免疫系統。

為了揭示這些細菌是如何避開人類免疫反應的，Schneewind和他的研究小組對一系列的金黃色葡萄球菌進行了篩查，這些細菌具有的一些突變關閉了人們認為在感染中起作用的某些基因。他們觀察了這些突變細菌在活體組織中的行為，鑒別出了兩種無法逃避巨噬細胞攻擊的菌株。而當菌株中的葡萄球菌核酸酶(nuc)和腺苷合成酶A (adsA)基因突變分別被逆轉時，感染部位再度免受巨噬細胞攻擊。

為了查明作用機制，研究人員在實驗室培養皿中將金黃色葡萄球菌與中性粒細胞、巨噬細胞共培養。在這種環境下，白細胞是健康的，并能夠清除細菌。但當研究人員添加一種化學藥物刺激NET形成時，卻觸發了巨噬細胞死亡。在認識到金黃色葡萄球菌響應NETs生成了一種有毒產物后，該研究小組采用高效液相色譜法和質譜技術分離出了這種分子。

他們發現，金黃色葡萄球菌正將NETs轉換為2-脫氧腺苷(dAdo)，一種對巨噬細胞有毒的分子。這有效地將NETs轉變為了對付免疫系統的武器。

Schneewind 說：“幾乎每個人遲早都會遭到某些形式的金黃色葡萄球菌感染。我們的研究工作第一次描述了這些細菌利用了這種機制將巨噬細胞排除在感染部位之外。再加上從前已知的適應性免疫反應抑制機制，差不多保證了這些生物體能夠感染成功。”

金黃色葡萄球菌存在于人類的皮膚上或呼吸道中，常常引起膿腫或癤形式的皮膚感染。這些細菌通常并不是很危險，而當進入到血流時則會引起嚴重問題，導致諸如敗血癥和腦膜炎等疾病。抗生素耐藥菌株，如甲氧西林金黃色耐藥葡萄球菌（MRSA）極難治療，成為了全球醫療保健系統感到困擾的難題。

Schneewind和他的研究小組希望能夠利用他們的研究發現，開發出對抗金黃色葡萄球菌感染的治療方法。但由于兩種基因和dAdo分子都與人類重要的生理機制密切相關， Schneewind認為在細菌中靶向它們而不損害人體功能，有可能是非常困難的。

Schneewind說：“理論上你可以制造出針對這些細菌酶的抑制劑或是除去它們。但這些還是未經檢驗的領域，追逐這一目標還需要開展更多的研究。”