Nature免疫學：踩住免疫的剎車
日期：2013-11-14 09:12:21
以色列特拉維夫大學的研究人員發現了一個強有力的機制，可以阻止白血細胞胡作非為。
免疫系統是一把雙刃劍。雖然它的主要作用是對抗感染，但當它過度活躍時會導致過敏和自身免疫性疾病等問題。例如，負責抗寄生蟲的免疫系統部分是通過釋放稱作為嗜酸性粒細胞的白血細胞進入到血液中來發揮作用。而嗜酸性粒細胞水平增高也可導致包括大多數形式哮喘在內的過敏反應、胃腸疾病、血液病以及癌癥。
現在，由特拉維夫大學Sackler醫學院臨床微生物學和免疫學系Ariel Munitz博士領導，研究生Netali Baruch Morgenstern和Dana Shik完成的一項新研究，發現了一種機制可在嗜酸性粒細胞進入到血液肆虐之前推動它們走向死亡。這一研究發現是科學界對免疫系統認識的一次重大突破，提出了一些強有力的、針對哮喘等嗜酸性粒細胞疾病的新療法。
Munitz博士說：“我們發現了一條重要的、殺死嗜酸性粒細胞的強有力信號通路，我們獲得的這一基礎知識或有一天會促成更大的成果以及治療。”
這些研究結果在線發表在11月的《自然免疫學》（Nature Immunology）雜志上。
身體內的拔河比賽
健康人血液中的嗜酸性粒細胞水平相對較低，只占循環白血細胞的2-5%。但在嗜酸性粒細胞疾病中，一種叫做IL-5的信號蛋白會觸發嗜酸性粒細胞從生成它們的骨髓中涌出，進入到血液，并通過血液運送到各個器官。近期研究人員以IL-5作為哮喘藥物的新靶點進行了調查，其中一些哮喘藥物在臨床試驗中已證實有效。
通過分析小鼠骨髓，研究人員發現IL-5引起的嗜酸性粒細胞擴增實際是調控細胞生命周期的一個廣泛機制的組成部分。當IL-5命令嗜酸性粒細胞擴增和進入血流之時，稱之為成對免疫球蛋白樣受體A(paired immunoglobulin-like receptor A, PIR-A)的一種細胞受體，向嗜酸性粒細胞下達了死亡命令。因此嗜酸性粒細胞處在IL-5傳送的存活信號和PIR-A傳遞的死亡命令間持續的“拔河比賽”之中。
盡管PIR-A的死亡命令占優勢，但它卻從未執行。嗜酸性粒細胞表達了另一個與PIR-A非常相似，可抑制PIR-A作用的受體：PIR-B。為了讓PIR-A能夠執行對細胞的死亡命令，必須要關閉PIR-B。
Munitz博士說：“PIR-A總是在嗜酸性粒細胞發育極早期就受到PIR-B的抑制，我們必須要除去細胞的PIR-B表達，才能看到PIR-A的強大效應。”
兩種新方法將疾病消滅于萌芽狀態
在細胞培養系統中確定這一機制后，研究人員證實它也在小鼠中起作用。如預期的那樣，它們發現身體內沒有PIR-B的哮喘小鼠，極少有嗜酸性粒細胞擴增進入到血液和肺部，因此相比正常小鼠它們肺部的哮喘炎癥較少。不受PIR-B的阻礙，PIR-A似乎阻止了嗜酸性粒細胞達到機體的有害水平。由于人類嗜酸性粒細胞也表達PIR樣分子，有充分的理由相信相同的機制也在人體中發揮作用。
研究人員的這一工作除增進了對于嗜酸性粒細胞的認識，還為治療嗜酸性粒細胞紊亂開辟了兩條新途徑。不用降低IL-5水平來試圖減少嗜酸性粒細胞擴增，科學家們現在可以靶向PIR-A來增強它殺傷嗜酸性粒細胞的能力。或者，他們也可以通過削弱PIR-B減少它對PIR-A的抑制。
研究人員已經獲得了一些初期的證據表明，PIR-B抑制了驅動細胞死亡的其他機制。鑒別它們是他們當前研究的重點。
