Nature解析疾病與表觀遺傳調控開關
日期：2013-11-05 09:04:32
眾所周知，人類與寄居在人體內的上萬億有益微生物維持著一種共生關系。這些被統稱為微生物群的生物體，幫助了人體消化食物、維持免疫系統、抵御病原體，以及其他更多的功能。有一份冗長且還在不斷增長的疾病清單與這些細菌菌群的組成改變或是多樣性有關，其中包括癌癥、糖尿病、肥胖、哮喘，甚至是自閉癥。
炎性腸病（IBD）是其中研究最透徹的，與有益細菌菌群組成改變相關的一種疾病。然而對于這種關系的特性以及維持它的機制還有待闡明。
現在，來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員鑒別了一種分子，證實其似乎在這一過程中扮演了主要角色。
微生物學副教授David Artis及同事們在《自然》（Nature）雜志上報告稱，組蛋白脫乙酰基酶3（HDAC3）是維持適當腸完整性的一個重要介質，在存在友好細菌的情況下發揮功能。更重要的是，他們發現HDAC3和它控制的遺傳信號通路似乎維持了腸道微生物與宿主之間的一種健康平衡。
“在腸上皮細胞中HDAC3調控了共生細菌和哺乳動物腸生理學之間的關系，”論文的第一作者、微生物學系教師Theresa Alenghat VMD博士說。
人類依賴于他們的同居微生物這幾乎不算什么新聞。大多數的正常人類生理都是由于我們與微生物之間的相互關聯所引起。
Alenghat、Artis和同事們想要解答的問題是：“是什么分子機制控制了這一關系，以及這種關系是如何出現錯誤，并促成代謝及炎性疾病的？”
研究人員將焦點放在HDAC3上，HDAC3屬于一種響應環境信號的酶家族。HDAC3酶自身可以修飾DNA，抑制基因表達，以往的研究已確定其具有各種炎癥和代謝功能。
Alenghat和同事們觀測了HDAC3在來自人類和小鼠正常與病變腸道中的表達，發現該酶正常表達于整個腸上皮，而在來自炎性腸病受試者的組織中HDAC3表達下降。
隨后研究小組開發了一種小鼠模型來模擬觀察的結果。他們構建了腸上皮特異性缺失HDAC3的轉基因小鼠，證實這些動物的腸上皮細胞中基因表達發生了改變。
這些小鼠也顯示出腸健康改變跡象。它們缺失一種生成抗微生物肽的細胞——潘氏細胞（Paneth cell）。這些小鼠的腸相比正常滲透性增大，它們顯示慢性腸炎跡象，表現一些在IBD患者中觀察到的癥狀。
當研究小組檢測寄居在突變小鼠腸中的微生物群多樣性時，發現它們不同于正常小鼠，一些細菌種類過多地存在于HDAC3缺陷小鼠中。“在腸道中敲除HDAC3之后，共生菌和它們的哺乳動物宿主之間的關系發生了根本的改變，”Artis說。
但如果突變小鼠是在沒有細菌的條件下培育，它們的腸道癥狀很大程度上會消失，觀察到的許多基因表達上的差異也會消失。換句話說，HDAC3正在影響細菌菌群，細菌轉而影響了細胞的行為。
Artis說：“這表明了，HDAC3的腸道表達是哺乳動物調控共生菌與正常、健康腸功能之間關系機制的一個重要組成部分。”
Alenghat說，這些研究結果表明了HDAC3在人類疾病中的作用，但這一關聯的確切特性仍有待進一步闡明。是HDAC3酶還是它監控的遺傳程序失調促成了人類IBD，是該研究小組當前正在探討的一個問題。
“顯然還有許多的工作要做，但很明確的是，這一信號通路具有重要的意義，我們將繼續確定哺乳動物與有益微生物共進化的機制，”Artis說。
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