兩篇Science文章發(fā)表帕金森病研究重要成果
日期：2013-10-28 09:55:54
利用從酵母細胞到人類干細胞這些組件構(gòu)成的一個發(fā)現(xiàn)平臺，Whitehead研究所的科學家們鑒別出了一個新的帕金森病藥物靶點，并證實一種化合物能夠修復來自帕金森病患者的神經(jīng)元。
發(fā)表在本周《科學》（Science）雜志上的兩篇論文描述了這一平臺的效率，其有可能加速發(fā)現(xiàn)應對帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病潛在病理的候選藥物。當前還沒有這樣的藥物存在。
蛋白質(zhì)錯誤折疊導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)毒性累積，是帕金森病（PD）以及亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病的特征。例如，α-突觸核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)在細胞中累積長期以來與帕金森病聯(lián)系到一起，使得這一蛋白成為了一個看似適當?shù)闹委煾深A靶標。
在尋找有可能改變一種蛋白質(zhì)（諸如α-突觸核蛋白）的行為或功能的化合物過程中，藥物公司往往依賴于所謂的以靶標為基礎(chǔ)的篩查策略，以快速、自動化的方式測試大量化合物對于探討蛋白的影響。盡管有效，但由于這種篩查基本上是在試管中發(fā)生，這樣的方法受到限制。以靶標為基礎(chǔ)的篩查發(fā)現(xiàn)的一些看似有前景的化合物，在從體外環(huán)境轉(zhuǎn)移到活體環(huán)境時其作用有可能截然不同。
為了克服這種局限性，Whitehead研究所成員Susan Lindquist的實驗室轉(zhuǎn)向了表型篩查，即在活體動物中研究候選化合物。在Lindquist的實驗室里，酵母細胞充當了研究蛋白質(zhì)錯誤折疊問題，以及鑒別可能的解決方案的活體試管。經(jīng)過遺傳改造可過量生成α-突觸核蛋白的酵母細胞，成為了這種帕金森病潛在致病蛋白毒性的有強力模型。
其中一篇Science論文的主要作者、Lindquist實驗室研究員Daniel Tardiff說：“表型篩查有可能還未被充分利用來鑒別藥物靶點和潛在化合物。在這里，我們讓酵母告知了我們什么是好的靶標。我們讓活細胞告訴了我們逆轉(zhuǎn)α-突觸核蛋白毒性的關(guān)鍵是什么。”
對近20萬個化合物進行了篩查，Tardiff和同事們鑒別出了一種化學實體，其不僅可在酵母細胞中逆轉(zhuǎn)α-突觸核蛋白毒性，還部分程度上解救了線蟲模型和大鼠的神經(jīng)元。用鑒別的這一化合物進行治療，一些細胞病理包括細胞運輸受損、氧化性應激增高均顯著減少。Tardiff 發(fā)現(xiàn)這一化合物是通過修復一種細胞蛋白介導的功能來發(fā)揮作用，這一蛋白對于細胞運輸至關(guān)重要而以往被認為“無藥可及”。
但這些研究發(fā)現(xiàn)能夠應用于人類細胞嗎？為了解答這一問題，Chee-Yeun Chung和Vikram Khurana的夫妻團隊領(lǐng)導了Science雜志上的第二項研究，檢測了來自帕金森病患者的誘導多能干細胞(iPS細胞)生成的神經(jīng)元。這些細胞和分化神經(jīng)元均來自攜帶α-突觸核蛋白突變，形成了侵襲性帕金森病的患者。為了確保這些培育神經(jīng)元中所有的病理均只歸因于遺傳缺陷，研究人員還用突變已得到糾正的iPS細胞衍生了對照神經(jīng)元。
Chung和Khurana利用來自酵母α-突觸核蛋白毒性模型的大量數(shù)據(jù)，了解了隨著患者的神經(jīng)元在細胞皿中老化而發(fā)生混亂的重要細胞過程。引人注目的是， Tardiff研究中通過酵母篩查發(fā)現(xiàn)的這一化合物逆轉(zhuǎn)了這些神經(jīng)元的損傷。
“很顯然，這一化合物以相似的方式并通過相同的靶點挽救了酵母細胞和患者神經(jīng)元，沒有酵母遺傳學引導我們，我們就不能夠鑒別出這一靶點，”Khurana說。Khurana認為發(fā)現(xiàn)的異常存在于疾病的早期。如果是這樣的話，成功操縱此處鑒別的靶點，或許可幫助減慢或阻止疾病的進展。
對于研究人員而言，這些研究結(jié)果有點讓他們感到驚訝。因為像帕金森病這樣的神經(jīng)退行性疾病，很大程度上是一些老年病，利用iPS細胞培養(yǎng)的神經(jīng)元在培養(yǎng)皿中建立這些疾病的模型一直被認為是極其困難的。
Chung 說：“很多人，其中包括我們自己，都對我們能夠通過重編程患者的細胞來發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)退行性疾病的重要病理持懷疑態(tài)度。但關(guān)鍵是，我們也在死后大腦中驗證了這些病理，因此我們很有信心確定這些與帕金森病相關(guān)。”
下一階段，科學家們打算對這一化合物進行化學優(yōu)化，并在動物模型中對其進行測試。此外，他們確信這一酵母-人類干細胞發(fā)現(xiàn)平臺可以應用于其他的、已開發(fā)酵母模型的神經(jīng)退行性疾病。
Lindquist 說：“利用酵母遺傳學來鑒別一種化合物，以及它對一種疾病的基礎(chǔ)病理起作用的機制，證實了我們構(gòu)建的這一系統(tǒng)的能力。我們繼續(xù)利用這種能力非常的重要，因為隨著我們降低人們癌癥和心臟病的死亡比率，這些可怕的神經(jīng)退行性疾病的負擔將會增高，這是不可避免的。”
