Nature新文章：干細胞衰老的分子開關
日期：2013-10-22 09:13:00
科學家們在10月20日的《自然》（Nature）雜志上報告稱，他們發現了一個意想不到的新型分子開關，由于它促進了造血干細胞衰老，其有可能是減慢衰老造成某些損傷的關鍵。
來自辛辛那提兒童醫院醫學中心和德國烏爾姆大學，從事這項研究的科學家們說，該研究有望幫助尋找到減緩或是逆轉衰老過程，并有可能讓這些重要的造血干細胞（HSCs）恢復青春的治療策略。
這項研究是以同一課題組早些時候的一項研究作為基礎，該課題組在2012年報告稱，他們讓來自實驗小鼠的衰老HSCs在功能上恢復了年輕。
HSCs功能正常對于生成各種血細胞類型，使得免疫系統能夠對抗感染起至關重要的作用。這些細胞對于機體其他重要細胞的再生也極其重要。
“盡管大量的數據證明了衰老過程中干細胞功能下降，但對于導致這一現象的分子過程仍知之甚少。這阻礙了采用適當的方法來減緩干細胞衰老。新研究發現揭示了一條分子信號通路中的一個獨特開關對于衰老過程極其重要，這使得我們更加接近了目標，”辛辛那提兒童醫院醫學中心和烏爾姆大學資深研究員及科學家Hartmut Geiger博士說。
這條Wnt信號通路是基礎細胞生物學一個重要組成部分，其調控了動物和人體內細胞之間的相互通訊與互作。這一信號通路遭到破壞，與組織生成、發育和各種疾病中的大量問題存在關聯。
通過分析小鼠模型和實驗室培養的HSCs，科學家們觀察發現在衰老細胞中一種正常的Wnt信號模式（即科學界所指的經典模式）切換至了一種非經典的活性模式（稱作非經典模式）。他們還注意到從經典信號轉換至非經典信號，是由于衰老HSCs中一種叫做Wnt5a的蛋白表達顯著升高所觸發。
研究人員通過在年輕HSCs中特意提高Wnt5的表達，檢測了這一觀察結果，證實細胞開始顯現衰老特征。
有趣的是，衰老HSCs中Wnt5a的顯著增高激活了另一種蛋白Cdc42，而Cdc42對于干細胞衰老至關重要。在2012年的研究中，科學家們靶向的也是Cdc42蛋白。那時作者們證實通過藥物抑制Cdc42可逆轉衰老過程，讓HSCs在功能上恢復年輕。
研究人員決定在當前的研究中完成一些實驗，看看阻斷Wnt5a會對HSC衰老造成什么樣的影響。為此，他們除去了小鼠HSCs中的Wnt5a。他們還培育出了缺失兩個Wnt5a基因功能拷貝的小鼠，實質上阻斷了這一蛋白在動物的HSCs中發揮功能。從細胞中敲除Wnt5在功能上讓這些HSCs恢復了青春。而缺失兩個Wnt5a基因功能拷貝的培育小鼠，則顯示造血干細胞衰老過程延遲。
盡管該研究顯著擴展了對于HSC衰老分子根源的認知，作者們強調在知道這些研究結果與人類治療的相關性之前還需要開展更多的研究。
第一，研究人員需要確定Wnt5a表達升高是由造血干細胞內部還是外部觸發。此外，因為該蛋白的作用機制，要找到或開發出一種藥物能夠阻斷Wnt5a有可能比較困難。
Geiger說，通過追蹤HSC衰老原因至Wnt信號通路中一個意想不到的開關，研究人員推動科學朝著了解衰老的一個關鍵部分大大邁進了一步。最終，科學家們希望他們的工作能促成一些新策略，幫助老年人增強他們的免疫系統，對抗疾病并提高整體生命力。
