兩項(xiàng)中國(guó)學(xué)者研究解析關(guān)鍵通路的新功能
日期：2013-10-18 09:39:28
Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路是參與調(diào)控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)通路，這一觀點(diǎn)首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程中Hippo有相同的功能。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，這條信號(hào)通路還調(diào)控干細(xì)胞自我更新及組織再生，特別是與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。因而這一通路的研究不但是發(fā)育生物學(xué)的重要課題，而且對(duì)人類(lèi)疾病的治療具有指導(dǎo)意義。
近期兩項(xiàng)研究分別在干細(xì)胞調(diào)控，以及對(duì)癌癥的抑制作用方面取得了新成果，這些研究成果將進(jìn)一步拓寬Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能作用，也將促進(jìn)多通路研究的延伸。
在第一篇文章中，研究人員揭示了染色質(zhì)重塑復(fù)合物——Brahma復(fù)合物在果蠅腸干細(xì)胞的增殖及分化中發(fā)揮不可或缺的作用，并且發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)Brahma蛋白切割從而調(diào)控Brahma復(fù)合物在腸干細(xì)胞中的作用。
Brahma是染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF（switch/sucrose non-fermentable）的催化亞單位，具有DNA依賴(lài)的ATP酶活性，并能夠通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來(lái)影響基因的表達(dá)。
研究人員通過(guò)一系列遺傳、分子和細(xì)胞生物學(xué)手段發(fā)現(xiàn)，Brahma在果蠅腸干細(xì)胞的增殖以及腸上皮細(xì)胞的分化過(guò)程中起重要作用，并且參與調(diào)節(jié)腸的修復(fù)再生。在進(jìn)一步的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Brahma復(fù)合物與Hippo信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄復(fù)合物Yorkie-Scalloped相互作用，介導(dǎo)了Yorkie-Scalloped復(fù)合物的活性,在腸干細(xì)胞以及前體細(xì)胞中維持腸干細(xì)胞增殖能力。
另一方面，研究人員們還發(fā)現(xiàn)，Hippo信號(hào)通路可以通過(guò)激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase3）切割Brahma蛋白，從而調(diào)節(jié)Brahma蛋白水平。
此外另一研究組還第一次報(bào)道了Hippo通路通過(guò)磷酸化AMOT調(diào)節(jié)血管的生成，擴(kuò)展了對(duì)Hippo抑癌通路生理功能的認(rèn)識(shí)。
Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在器官大小調(diào)控、癌癥發(fā)生、組織再生、以及干細(xì)胞的功能上發(fā)揮重要作用。該通路的核心部分是一個(gè)由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶組成的激酶鏈組成。激酶的生物學(xué)功能主要由底物決定，然而，除經(jīng)典的YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄輔激活因子以外，目前對(duì)Lats1/2下游底物的了解還非常少。
研究人員發(fā)現(xiàn)Lats1/2激酶能夠磷酸化angiomotin（AMOT）的HXRXXS保守基序。磷酸化后能夠抑制AMOT與F-actin的直接結(jié)合，進(jìn)而影響F-actin應(yīng)力纖維與粘著斑的形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AMOT磷酸化以后，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，這與細(xì)胞骨架及細(xì)胞粘著在細(xì)胞遷移中的重要作用相吻合。發(fā)育過(guò)程中的血管生成依賴(lài)于細(xì)胞的遷移。體內(nèi)研究表明AMOT磷酸化抑制斑馬魚(yú)的發(fā)育過(guò)程中的血管生成。
