Science文章：用RNA關閉猝死之門
日期：2013-10-15 16:35:20
肥厚性心肌病（HCM）是一種因心肌增厚而導致心臟衰弱的疾病。近日來自哈佛醫學院的研究人員在一項新研究中證實，通過減少一種突變蛋白的生成可以在幾個月里阻止小鼠形成肥厚性心肌病。
這項工作是朝著能夠治療或預防這一導致運動員猝死及美國30歲以下人群突發性心臟相關死亡首要原因，邁出的第一步。研究結果發表在10月3日的《科學》（Science）雜志上。
論文的資深作者、哈佛醫學院及Brigham婦女醫院醫學與遺傳學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員Christine Seidman說：“當前對于肥厚性心肌病還沒有很好的治療方法。你能夠治療如胸痛或心律不齊等癥狀，但卻無法解決根本問題。而在極早期應用這一策略，顯示出相當的前景。”
在美國估計每500人中就有1人罹患肥厚性心肌病。盡管他們中的許多人永遠不會顯示癥狀，但對于另一些人疾病可能是極其嚴重或是致命的。
1000多個不同的肥厚性心肌病致病突變已被證實分布在大約10個編碼心肌蛋白的基因中。肥厚性心肌病患者的這些基因中，總是會有一個基因包含有一個“好”的拷貝和一個“壞”的拷貝。
通過研究可導致特別嚴重疾病的其中一個突變，Christine Seidman和哈佛醫學院遺傳學教授Jonathan Seidman、研究人員Jianming Jiang及講師Hiroko Wakimoto共同合作，在小鼠中靶向了類似的“壞”基因，同時并沒有影響“好”的基因。
研究人員構建了一種RNA干擾（RNAi）工具，旨在靶向肥厚性心肌病致病單突變，阻止其生成有害蛋白。他們將RNAi包裝在一種病毒中，將它注入遺傳操控形成肥厚性心肌病的實驗小鼠體內。他們將研究結果與兩組未處理小鼠進行了比較，這兩組小鼠一組具有相同的HCM突變，一組則沒有。
通過抑制“壞”基因，RNAi能夠將突變蛋白的生成減少大約28%。這足以在大約6個月或小鼠四分之一的壽命時間內阻止心室壁增生、細胞解體和纖維化（瘢痕）等肥厚性心肌病癥候形成。
這一治療成功地靶向了小鼠中的心臟細胞但卻沒有影響其他的器官。Jonathan Seidman指出，盡管它不能逆轉所有已有的HCM損害，但能夠停止HCM的進程本身就是一個很大的進展。
“如果某人已經有一定程度的心室壁肥厚，你可以阻止它惡化，這是朝著限制漸進性癥狀及心理衰竭形成邁出的一步。”
除了有潛力在將來推動HCM治療，初期的研究結果還可能與一種叫做擴張型心肌病的相關遺傳疾病有關聯。擴張型心肌病是一種心肌收縮不足、心臟肥大、心室壁相對變薄的心臟病。
研究人員現正計劃調查他們是否能夠通過加強注射繼續在小鼠中延遲HCM，逆轉疾病損傷或是減輕HCM相關的心律失常。他們想對更大的動物模型進行研究，探討年輕小鼠是否與年老小鼠能夠更好地對治療產生反應，以及靶向心臟特殊區域的治療干預是否能夠與治療整個心臟一樣有效。
該研究小組還計劃探討，是否能夠采用大約10個RNAis的集合物而非1000個突變特異性的RNAis，來靶向與HCM突變密切相關的常見遺傳變異。
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