Nature：基因突變“主要調節(jié)子”
日期：2013-10-14 10:20:29
來自加州大學圣地亞哥醫(yī)學院的研究人員研發(fā)出了一種新方法，可以用于解析和了解被稱為“主要調節(jié)子”的特殊蛋白是如何在基因組中完成功能，開啟或關閉基因的。這一研究成果公布在Nature雜志上。
科學家們表示，他們的這種方法能更快，更容易的識別與疾病患病風險增加有關的特殊基因突變，這是未來研發(fā)靶向治療方法，預防和治療從糖尿病到神經(jīng)退行性疾病在內的多種疾病的一個首要前提。
領導這一研究的是加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學細胞與分子醫(yī)學部資深研究員Christopher Glass，他表示，“目前基因組測序技術已經(jīng)能夠完成個體病患的基因組測序，那么接下來的一個主要目標就是解析疾病風險有關的DNA序列。從遺傳上說，病患個體易感的疾病是什么？”。
“發(fā)現(xiàn)基因組蛋白編碼區(qū)域中出現(xiàn)的突變是相對簡單的，但是與疾病患病風險有關的大多數(shù)突變，實際上都位于不編碼蛋白質的基因組區(qū)域，”Glass說，“目前主要的挑戰(zhàn)在于，研發(fā)出能評估這些非編碼基因突變潛在功能影響的新方法。我們的這篇論文為此奠定了基礎，能檢測天然基因突變如何改變基因組中，以細胞特異性方式調控基因表達區(qū)域的功能?！?SPAN lang=EN-US>
細胞需要數(shù)百個不同的蛋白——轉錄因子——來“讀”基因組 ，通過這些指令打開和關閉基因。這些作用因子聚集在基因組上，形成稱為“增強子”的功能單元。
Glass和他的同事認為，雖然每個細胞都有成千上萬個由無數(shù)的組合構成的增強子，但是大多數(shù)增強子僅依賴于少數(shù)特殊轉錄因子構成，這些特殊轉錄因子就是“主要調節(jié)子”，它們在決定每個細胞的命運，以及功能方面具有至關重要，甚至是不相稱的作用，比如決定細胞是形成肌細胞，皮膚細胞，還是心臟細胞。
“我們認為，這些主要調節(jié)子的結合是其他轉錄因子的共同結合的必要前提，它們共同作用，激活增強子調控鄰近基因的表達，”Glass說。
為了驗證這一想法，研究人員在兩個品系的小鼠巨噬細胞中，分析了大約四百萬個DNA序列對主要調節(jié)子的影響。巨噬細胞是一種免疫應答細胞。結果研究人員發(fā)現(xiàn)，由主要調節(jié)子調控的DNA序列突變，不僅會影響其基因組結合，而且還會影響用于構建功能性增強子的相鄰轉錄因子。
這項發(fā)現(xiàn)具有重要意義，尤其是對于希望了解疾病遺傳基礎的科學家和臨床醫(yī)師們，Glass說，“如果不了解主要調節(jié)子結合于何處，那么就無法了解非編碼突變DNA序列的預測值。
我們的研究表明，通過收集某種特殊細胞類型的主要調節(jié)子數(shù)據(jù)，就可以極大的減少尋找易感突變影響的基因組‘搜索區(qū)域’，這將能簡化后續(xù)的研究，獲得真正有意義的發(fā)現(xiàn)?！?SPAN lang=EN-US>
