Nature發(fā)布酶功能研究重要成果

日期：2013-09-25 09:19:07

盡管科學(xué)家們已對近6,900種生物的基因組進(jìn)行了測序，然而到目前為止卻還只知道大約一半蛋白質(zhì)編碼基因的功能。現(xiàn)在來自三個(gè)研究機(jī)構(gòu)的15名科學(xué)家通過大規(guī)模跨學(xué)科研究合作，開始逐步解答這一謎題。他們確定了一個(gè)細(xì)菌蛋白質(zhì)的功能以及它影響的一條生物化學(xué)通路，這一研究工作還將幫助鑒別成百上千其他蛋白質(zhì)的功能。

研究人員將他們的新方法和研究結(jié)果發(fā)表在9月22日的《自然》（Nature）雜志上。

該研究小組通過將計(jì)算方法與各種實(shí)驗(yàn)室技術(shù)相結(jié)合，縮小了與未知蛋白——HpbD酶可能發(fā)生相互作用的小分子的名單，并確定了HpbD在宿主海洋細(xì)菌：百慕大公海橄欖菌（Pelagibaca bermudensis）中的作用。

5位共同研究負(fù)責(zé)人之一、伊利諾大學(xué)生物化學(xué)教授John Gerlt說，他們的目標(biāo)并不僅僅是確定這一蛋白質(zhì)的功能，而是要想出一種新方法來處理龐大且在不斷增長中，但卻缺乏功能信息的序列數(shù)據(jù)。

Gerlt說：“當(dāng)前，蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫中的蛋白質(zhì)數(shù)量正接近4200萬。但至多有50%的蛋白可靠地確定了功能。”

“不知道由一個(gè)基因組編碼的所有這些蛋白質(zhì)的功能，就根本無法了解一種生物體的生物學(xué)，”Gerlt說。

新研究是伊利諾大學(xué)基因組生物學(xué)研究所酶功能項(xiàng)目(EFI)的一部分。這一項(xiàng)目，由美國國家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所提供資金資助，Gerlt領(lǐng)導(dǎo)，旨在“解決對于生物醫(yī)學(xué)科學(xué)極其重要，但卻超出任何一個(gè)研究小組能力的復(fù)雜問題。”EFI側(cè)重研究細(xì)菌酶。

Gerlt 說：“曾經(jīng)有一段時(shí)間，我為我們專注于細(xì)菌基因組而非人類基因組而感到遺憾。然而，現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)了我們并非孤立地生活著，我們有著一個(gè)與我們相關(guān)的微生物組，這一微生物組是由成千上萬居住在我們身體中的細(xì)菌物種所構(gòu)成。了解這些細(xì)菌所能做的事情對于我們來說非常重要。”

加州大學(xué)舊金山分校的Matthew Jacobson和博士后研究人員Suwen Zhao領(lǐng)導(dǎo)了計(jì)算工作，他們將一種酶與數(shù)以萬計(jì)的代謝伙伴蛋白進(jìn)行了配對，看看哪些分子能夠最好地結(jié)合到一起。由于酶是通過對其他分子起作用來執(zhí)行一種特定功能，確定酶的靶標(biāo)（也稱作底物）可以提供關(guān)于該酶活性的重要線索。

這一工作從超過87,000種蛋白的原始名單中確定出了4個(gè)可能的底物。Suwen Zhao將這四個(gè)底物的特性以及該酶可能影響的一條信號(hào)通路傳送給了Gerlt及同事們。隨后這一實(shí)驗(yàn)室開始啟動(dòng)研究工作。

幾個(gè)研究領(lǐng)域交會(huì)幫助確定了四個(gè)底物實(shí)際哪一個(gè)與該酶相互作用，證實(shí)了它的功能以及影響的化學(xué)信號(hào)通路。

研究人員發(fā)現(xiàn)，他們的酶催化了一個(gè)生物化學(xué)信號(hào)通路的第一步，該信號(hào)通路使得這一海洋細(xì)菌能夠利用其中的一個(gè)底物tHypB作為碳源。

更為重要的是，該研究小組還發(fā)現(xiàn)了tHypB在細(xì)菌中另外一種或許更為重要的功能：它幫助了生物體應(yīng)對了在鹽環(huán)境中生活的壓力。

Gerlt說，這項(xiàng)旨在了解一種酶功能的研究工作會(huì)帶來一連串其他的好處。這種方法的一個(gè)極大的優(yōu)勢在于，它可以幫助鑒別直系同源物（在其他生物體中執(zhí)行相同任務(wù)的酶）。

“加州大學(xué)舊金山分校的Patricia Babbitt和同事們已在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中鑒別了數(shù)十個(gè)直系同源物，因此我們不僅是確定了一個(gè)酶的功能，而是確定了所有這些酶的功能。”由于研究人員還證實(shí)了所有酶在這一信號(hào)通路中的功能都是使得微生物能夠消耗tHypB。他們的研究工作提供了關(guān)于其他生物體相似信號(hào)通路中同源酶作用的新認(rèn)識(shí)。

EFI的研究人員正在致力開發(fā)一些策略和工具，供其他研究人員利用來完成相似的發(fā)現(xiàn)。

Gerlt說：“曾經(jīng)在一段時(shí)間里，研究人員將他（或她）的整個(gè)職業(yè)生涯都奉獻(xiàn)給了一種酶。盡管這已經(jīng)是很久以前的事了，但有一些人仍然在這樣做。現(xiàn)在，基因組測序技術(shù)改了生物學(xué)家們看待問題的方式。我們不能繼續(xù)孤立地看問題。”