Science專題：癌癥抗體，艾滋病抗體

日期：2013-09-22 09:16:53

早在一百多年前，Paul Ehrlich就創(chuàng)造出“magische Kugel（魔球）”，“magic bullet”這樣的短語，科學(xué)家們多年以來也一直努力不懈的進行研究，希望能研發(fā)出對抗從癌癥到克羅恩病的疾病靶向治療方法。終于在四十年前，一項技術(shù)的誕生，令這一期望不再遙不可及，這就是雜交瘤技術(shù)（hybridoma technology）的問世。

利用這種技術(shù)，研究人員就可以大批量生產(chǎn)具有特異性的單克隆抗體，這為對抗多種傳染疾病，以及令人頭疼的癌癥，艾滋病等疾病提供了持久的保護。最新一期（9月13日）的Science雜志就以此為焦點，介紹了抗體的臨床進展，其中重點突出了癌癥抗體治療，以及針對艾滋病病毒HIV-1的抗體疫苗發(fā)展。

癌癥抗體療法

目前美國FDA已經(jīng)批準了超過30個單克隆抗體，而且還有更多的抗體藥物進入了臨床試驗中。基礎(chǔ)研究方面，來自紀念斯隆-凱特琳研究所的研究人員近期發(fā)現(xiàn)了一種能夠有效進入癌細胞內(nèi)部的獨特單克隆抗體。

這種稱作ESK1的新型單克隆抗體不同于其他的人類治療性單克隆抗體只能靶向癌細胞外面的蛋白，而是能夠靶向一種存在于細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)。ESK1針對的是一種稱作WT1的蛋白，其在許多白血病以及包括骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌等其他類型的癌癥中均有過表達。WT1是癌癥藥物的一個首選靶點，不僅是因為它是一種支持癌癥形成的致癌蛋白。并且，它只存在于不健康的細胞中，因此WT1靶向藥物不太可能會導(dǎo)致副作用。

在研究中，研究人員設(shè)計ESK1是為了模擬免疫系統(tǒng)的一個重要元件，即一種T細胞受體的功能。T細胞具有一種識別細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的受體系統(tǒng)。由于細胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解是常規(guī)細胞過程的一部分，一些稱作HLA的分子會將這些蛋白質(zhì)的碎片（稱作肽）帶到表面。當T細胞認定某些肽反常之時，T細胞就會殺死病變細胞。通過實驗，研究人員證實了僅ESK1就能夠識別WT1肽，殺死試管中以及兩種不同人類白血病類型小鼠模型中的癌細胞。

此外，來自來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種人源化單克隆抗體，并證實其可以靶向和直接殺死慢性淋巴細胞白血病（CLL）細胞。

CLL細胞高水平表達一種細胞表面糖蛋白受體CD44。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種稱作RG7356的單克隆抗體可以特異性靶向CD44，對癌細胞產(chǎn)生直接毒性作用，且對正常B細胞影響甚微。此外，他們發(fā)現(xiàn)RG7356誘導(dǎo)表達ZAP-70蛋白的CLL細胞發(fā)生了程序性細胞死亡。大約一半的CLL患者的淋巴細胞均表達ZAP-70。相比于CLL細胞不表達這種特異蛋白質(zhì)的患者，這些患者罹患的是更為侵襲性形式的疾病。

對抗艾滋病病毒的疫苗抗體

單克隆抗體同樣也被用于對抗慢性感染疾病，如HIV，最新的研究進展表明從感染患者體內(nèi)分離得到的單克隆抗體，能用于研發(fā)具有強效光譜作用的中和抗體。Science的一篇題為“Antibodies in HIV-1 Vaccine Development and Therapy”的文章，詳細介紹了相關(guān)內(nèi)容。

來自NIH的研究人員在感染了HIV-1病毒但能保持健康的個體人群中，發(fā)現(xiàn)了一種能至多中和98%艾滋病毒的抗體：10E8，這對于艾滋病疫苗的研發(fā)具有重要意義。

研究人員收集了78位感染了HIV-1病毒，但仍健康的個體樣品，從中發(fā)現(xiàn)了一種新穎的中和抗體：10E8。這種抗體的作用范圍廣（能中和最多98%的檢驗病毒），作用強，如果在人體內(nèi)注入這種抗體，也許就能使得正常人具有了抵抗艾滋病病毒入侵的特殊免疫力，就像這些感染后仍然健康的個體一樣。

研究人員發(fā)現(xiàn)這種抗體主要作用于HIV-1 gp41膜近側(cè)區(qū)（membrane-proximal external region，MPER），與其它中和抗體相比不屬于自體反應(yīng)，也不與磷脂結(jié)合。gp41是艾滋病毒作用的關(guān)鍵跨膜蛋白，用于HIV-1包膜與靶細胞膜的融合過程，是理想的HIV-1融合抑制劑靶點，因此受到了科學(xué)家和疫苗制造公司的關(guān)注。

之后科學(xué)家們又針對HIV-1展開了新研究，取得了一些重要信息，如通過多克隆HIV免疫血清，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個相對少量的病毒組（少于36個），揭示了抗原識別模式，這一發(fā)現(xiàn)提供了一種新方法，能用于評估對新實驗HIV疫苗作出應(yīng)答的抗體的質(zhì)量和廣譜性，而且也像是出HIV毒株可變性是可以追蹤到的。

這一研究結(jié)果也揭示出了不同個體之間不同的識別模式，這十分有趣，因為關(guān)于病毒如何利用其單個表位上一個或幾個氨基酸的變化，就能逃脫多克隆抗體的中和活性，一直以來就是一個迷。流感病毒抗原漂移就是這種現(xiàn)象的一個典型例子。這一HIV研究則指出，每個個體都有自己的特征，即一個或幾個主識別點，而不是所有的抗原位點。

研究人員不僅發(fā)現(xiàn)了30種不同的中和特征，而且還設(shè)計出了一種特別的運算規(guī)則，能利用個體特征從24個HIV-1感染患者的血清樣品中，分離出發(fā)生中和了的抗體，這對于抗原表位特異性，以及免疫系統(tǒng)對病毒的反應(yīng)機制來說，具有重要的意義，也有助于設(shè)計新型疫苗。

此外最新研究還報道了中國學(xué)者的艾滋病病毒新進展，他們解析了人類細胞表面的一種受體：CCR5的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，這種受體是HIV病毒初始攻擊人類免疫系統(tǒng)的兩種主要入點之一；通過與它結(jié)合，一個HIV的蛋白就能與其下方的細胞膜進行融合，并最終鉆入細胞。