Science繪制HIV同謀者的肖像

日期：2013-09-16 13:01:19

經過6年的努力，一個中國科學家研究小組繪制出了HIV入侵人類宿主細胞的“內應”——CCR5的三維圖像。

這一“CCR5與HIV藥物馬拉韋羅（Maraviroc）結合”的清晰快照，提供了關于HIV感染如何起始以及有可能如何終止它們的一些重要信息。該研究的領導者、中科院上海藥物研究所的吳蓓麗（Beili Wu）研究員說：“我們希望能夠為新一代抗HIV藥物打下基礎。”她的研究小組將研究結果發表在9月12日的《科學》（Science）雜志上。

來自賓夕法尼亞大學從事HIV與人類蛋白互作機制研究的James Hoxie（未參與該研究）說：“這令人感到非常的興奮。這是我們第一次看到對HIV病毒靶向特異細胞類型至關重要的結構。這就是感染的真相”

當HIV病毒外殼上的gp120蛋白停靠到白血細胞表面稱作為CD4的受體分子上時，HIV感染便由此啟動。這種相互作用會改變gp120形狀，使得它能夠結合第二個共受體——CCR5或CXCR4。

通常，CCR5和CXCR4會響應趨化因子，幫助警告免疫系統感染來臨。HIV劫持這些分子啟動自身的感染。一旦結合，HIV可與細胞膜融合，侵襲細胞并開始自我復制。

為了更好地了解HIV感染過程，2007年吳蓓麗開始著手解析兩種共受體的結構。2010年，她在斯克里普斯研究所做博士后期間破解了CXCR4。回到中國后她領導自己的研究小組對CCR5展開了研究。

這是一個具有挑戰性的任務。CCR5和CXCR4均為G蛋白偶聯受體(GPCRs)。GPCRs是一類7次跨膜的膜蛋白，可將外部信號傳送到細胞內觸發生物化學事件。GPCRs參與了視覺、嗅覺、味覺、免疫、炎癥反應等廣泛的信號傳導通路。它們不穩定，只能檢測到極低的水平。難以收集到足夠的GPCRs形成完全確定它們的結構所需大的純晶體。

在學生譚秋香（Qiuxiang Tan）和研究助理Ya Zhu（朱亞）的領導下，吳蓓麗研究小組通過將CCR5 與一種小蛋白相融合，在不改變CCR5受體分子形狀的條件下穩定它從而解決了這一問題。她們還添加了一種靶向CCR5的抗HIV藥物Maraviroc，并解析了Maraviroc與CCR5結合在一起的結構。

她們證實，Maraviroc結合CCR5的部分與gp120或趨化因子結合CCR5的部分并不相同。該藥物結合到了一個扭曲CCR5形狀的不同位點，將其鎖定在失活狀態使其不再能夠與gp120互作。以往的研究曾提出但卻未能證實這一能力，其解釋了這一藥物能夠阻礙HIV感染的機制。

巴黎巴斯德研究所從事HIV研究的Bernard Lagane（未參與該研究）說：“在HIV領域CCR5非常的重要。HIV常常會演變對靶向CCR5的藥物耐藥。了解它的結構將使得我們能夠合理并更有效地設計出對抗耐藥病毒的分子。”并且還有可能開發出不損害CCR5結合趨化因子及傳播免疫信號能力，有能阻斷HIV的藥物。

吳蓓麗研究小組還比較了CCR5與CXCR4的結構，模擬了它們與不同HIV病毒株的相互作用。她們發現這些受體的gp120結合口袋有著一些細小但卻非常重要的差異。例如口袋中電荷擴散以及周圍氨基酸物理障礙等精細的特征，可以解釋一些病毒更偏愛其中一種受體的原因。

這種選擇非常重要。大多數的HIV病毒都是利用CCR5進入細胞，但其中一些最終會轉向CXCR4。當發生這種情況時，病毒可以攻擊更廣泛的細胞，患者的艾滋病進程發展會更為迅速。“現在兩種結構均得到解析，我們就可以尋找一些方法來阻斷HIV結合兩種共受體，”吳蓓麗說。

她還希望利用CCR5的結構來了解，為何CCR5上存在某一特定突變delta-32的人會較難受到HIV的攻擊。