Nature新文章：論異病同源
日期：2013-09-06 09:05:38
由加州大學(xué)舊金山分校的微生物學(xué)家和結(jié)核病專家Jeffery Cox博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，一個(gè)處于帕金森病研究中心的蛋白質(zhì)也在破壞結(jié)核致病菌中起關(guān)鍵作用。
這一名為Parkin的蛋白是帕金森病的研究熱點(diǎn)，它的功能失常與神經(jīng)細(xì)胞喪失相關(guān)。Cox和同事們現(xiàn)在報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)Parkin也對(duì)結(jié)核病起作用，其觸發(fā)了巨噬細(xì)胞破壞結(jié)核致病菌。這些研究結(jié)果在線發(fā)表在9月4日的《自然》（Nature）雜志上。
根據(jù)Cox所說，這些研究結(jié)果表明，在帕金森病臨床前研究中調(diào)查的一些抗病策略有可能也適應(yīng)于對(duì)抗結(jié)核病。Cox的同事Kevan Shokat博士曾開發(fā)了一種策略來阻止帕金森病的神經(jīng)退行性變。Cox正利用與之相似的策略來探討在結(jié)核感染小鼠中增高Parkin活性的方法。
在全球范圍內(nèi)，每年有140萬人死于結(jié)核病，這一疾病可在人與人之間通過空氣傳播。帕金森病是最常見的一種神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙疾病，每年全球也有數(shù)百萬人受累，其中主要是老年人。
通過調(diào)查巨噬細(xì)胞吞噬和消滅細(xì)菌的機(jī)制，Cox將研究焦點(diǎn)放到了帕金森病和結(jié)核病共同的一個(gè)元件：Parkin酶上。從某種意義上說，巨噬細(xì)胞是通過科學(xué)家們稱之為異體吞噬（xenophagy）的過程吞噬外源細(xì)菌。
結(jié)核分枝桿菌以及包括沙門氏菌和麻風(fēng)分枝桿菌在內(nèi)一些細(xì)菌類型，與其他類型細(xì)菌的不同之處在于：像病毒一樣，它們需要進(jìn)入到細(xì)胞中才能成功發(fā)動(dòng)感染。
巨噬細(xì)胞與結(jié)核分枝桿菌之間的斗爭可能尤其激烈。結(jié)核分枝桿菌入侵巨噬細(xì)胞，隨后吞入到巨噬細(xì)胞的囊泡中。細(xì)菌往往通過分泌一種蛋白分解囊泡逃出這一胞內(nèi)監(jiān)牢，卻不料再度被由泛素（ubiquitin）蛋白構(gòu)成的分子鏈盯上。此前，Cox發(fā)現(xiàn)一些分子將這些被鏈鎖住的分枝桿菌護(hù)送到了細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中更安全地監(jiān)禁它們，在那里細(xì)菌遭到破壞。
從面包酵母到人類這些復(fù)雜性極其不同的非細(xì)菌生物體，它們的細(xì)胞也使用了一種相似的方式——自噬來處理自身不需要的分子或是耗損的細(xì)胞組件。在這些組件中最豐富且最至關(guān)重要的是細(xì)胞線粒體，這一代謝發(fā)電所可將食物分子轉(zhuǎn)化為細(xì)胞能夠輕易利用的能源，確保它能夠完成日常工作及更特異的功能。
像其他的細(xì)胞組件一樣，線粒體也會(huì)耗損及功能失常，常常需要替換。這一稱之為線粒體自噬（mitophagy）的線粒體清除過程依賴于Parkin。
當(dāng)Cox了解到Parkin基因多態(tài)與結(jié)核感染易感性增高相關(guān)后，他對(duì)該酶感到好奇。
“由于線粒體自噬和胞內(nèi)分枝桿菌異體自噬之間存在一些共性，以及Parkin基因多態(tài)與人類結(jié)核菌感染易感性增加之間的關(guān)聯(lián)，我們懷疑Parkin有可能被招募到結(jié)核分枝桿菌處，靶向它進(jìn)行了異體自噬，”Cox說。
Cox和同事們發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室感染結(jié)核分枝桿菌的小鼠和人類巨噬細(xì)胞中，Parkin發(fā)揮了重要的抗菌作用。此外，遺傳操縱缺失Parkin的小鼠在感染結(jié)核分枝桿菌時(shí)死亡，而具有正常Parkin的小鼠在感染中存活下來。
Cox認(rèn)為，在很久以前的進(jìn)化過程中Parkin參與靶向了受損的線粒體和感染結(jié)核分枝桿菌。作為Nature研究的一部分，研究小組發(fā)現(xiàn)Parkin缺陷小鼠和果蠅（兩種生物在進(jìn)化時(shí)間上與人類非常遙遠(yuǎn)）比正常小鼠和果蠅對(duì)胞內(nèi)細(xì)菌感染更為敏感。
回溯10億多年以來，Cox指出線粒體是由在共生關(guān)系中細(xì)胞攝取的細(xì)菌進(jìn)化而來。
Cox說，免疫系統(tǒng)以相同的方式識(shí)別外源感染細(xì)菌，“線粒體進(jìn)化起源于細(xì)菌，表明有可能線粒體功能失常觸發(fā)細(xì)胞將線粒體識(shí)別為了非己物質(zhì)。”
現(xiàn)在證實(shí)了Parkin在對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌感染中的重要性，Cox已經(jīng)開始與Shokat展開合作尋找一種方法提高Parkin活性對(duì)抗侵入細(xì)胞的細(xì)菌?！拔覀冋谔接戦_發(fā)一些小分子藥物激活Parkin，更好地對(duì)抗結(jié)核感染的可能性，”Cox說。
