浙江大學權威期刊癌癥研究新發現

日期：2013-09-04 09:12:17

來自浙江大學、重慶醫科大學等機構的研究人員在新研究中發現，E3泛素連接酶CRL4CDT2/DCAF2是上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer）的一個潛在化療靶點。這一研究結果發表在8月30日的《生物化學雜志》（JBC）上。

浙江大學生命科學研究院的范衡宇（Heng-Yu Fan）教授和重慶醫科大學的宋方洲（Fang-Zhou Song）教授是這篇論文的共同通訊作者。前者主要研究哺乳動物卵巢功能的分子調節機理以及卵巢相關疾病的發生機理。后者主要研究方向包括細胞與分子生物學、分子腫瘤及蛋白質組學、基因工程藥物與基因治療。

上皮性卵巢癌是一種最為致命的婦科惡性腫瘤，是美國第5位的常見癌癥死亡原因。由于卵巢在機體內所處的位置，缺乏特異性的癥狀及一種有效的篩查方法，往往要到晚期才會檢測出這一疾病。近70%的的晚期上皮性卵巢癌患者，癌癥都擴散到了腹腔其他的器官，她們的5年存活率僅為30%。當前的標準治療包括有手術切除腫瘤及隨后給予遺傳毒性化療。然而，化療耐藥是癌癥治療取得成功的一個主要障礙。因此迫切需要找到更好的卵巢癌治療方案。

Cullin-RING泛素連接酶（CLRs）是最大的E3連接酶家族，在人類和小鼠中有7個cullin和兩個RING家族成員。NEDD8介導的Neddylation修飾是CRL激活的必要條件。MLN4924是近期通過高通量篩選發現的一種NAE抑制劑。MLN4924可有效抑制cullin Neddylation修飾，失活CRL/SCF E3連接酶引起底物累積，因此觸發一種DNA損傷反應，誘導細胞凋亡，在體內外實驗中顯示出顯著的抗癌效應。

這些研究結果確證了CRL泛素連接酶是有希望的癌癥靶點，MLN4924是一種新型的抗癌藥物。事實上，MLN4924已經進入到一些實體瘤和血液惡性腫瘤的1期臨床試驗中。但目前尚不清楚MLN4942在卵巢癌細胞中的作用。對于CRL泛素連接酶系統異常及它們的蛋白質靶點與上皮性卵巢癌的關聯也有待進一步確定。

在這篇新文章中，研究人員證實CRL4組件高水平表達于人類上皮性卵巢癌組織中。MLN4924可以一種時間和劑量依賴性方式誘導卵巢癌細胞DNA損傷、細胞周期阻滯和凋亡。此外，MLN4924還使得卵巢癌細胞對其他的化療藥物敏感。除去CRL4組件Roc1/2、Cul4a和DDB1可對卵巢癌細胞造成與MLN4924治療相似的抑制效應，表明抑制CRL4可以增進MLN4924在卵巢癌中的化療效應。

此外，研究人員還探討了卵巢癌細胞必需的關鍵CRL4底物接頭蛋白。他們發現盡管卵巢癌組織表達Vprbp/Dcaf1，但減少它并不會顯著影響卵巢癌細胞生長。而在體內外減少Cdt2/Dcaf2則可模擬出MLN4924的藥理學效應，引起它的底物CDT1累積。通過減少Cdt1可部分程度上挽救MLN4924誘導的DNA損傷和凋亡，表明CRL4CDT2抑制和CDT1累積是導致MLN4924在卵巢癌細胞中遺傳毒性效應的關鍵生物化學事件。