Cell新文章解析細(xì)胞的記憶
日期：2013-08-19 13:11:17
我們身體內(nèi)的細(xì)胞通常每24小時(shí)分裂一次，生成一個(gè)完全相同的新的子細(xì)胞。稱作為轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合蛋白是維持細(xì)胞特性的必要條件。它們確保了子細(xì)胞具有與母細(xì)胞相同的功能，例如肌細(xì)胞可以收縮，胰腺細(xì)胞可以生成胰島素。然而，每次細(xì)胞分裂轉(zhuǎn)錄因子的特定結(jié)合模式都會(huì)被抹去，然后再在母細(xì)胞和子細(xì)胞中恢復(fù)。從前并不清楚這一過(guò)程是如何發(fā)揮作用的，現(xiàn)在Karolinska研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了環(huán)繞DNA的一些特殊蛋白質(zhì)環(huán)的重要性，以及它們作為細(xì)胞記憶發(fā)揮功能的機(jī)制。研究結(jié)果在線發(fā)表在8月15日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
將人類(lèi)細(xì)胞中的DNA翻譯為大量的蛋白質(zhì)是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能的必要條件。蛋白質(zhì)何時(shí)、何處及如何表達(dá)是由調(diào)控DNA序列和結(jié)合在這些DNA序列上的轉(zhuǎn)錄因子所決定。每個(gè)細(xì)胞類(lèi)型都可以根據(jù)它們的轉(zhuǎn)錄因子加以區(qū)分，在某些情況下，只需要改變一個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，就可以直接將細(xì)胞從一種類(lèi)型轉(zhuǎn)換為另一種類(lèi)型。維持轉(zhuǎn)錄因子在基因組中的結(jié)合模式至關(guān)重要。在每次細(xì)胞分裂過(guò)程中，DNA上的轉(zhuǎn)錄因子都會(huì)被移除，它們必須在細(xì)胞分裂完成后又回到正確的位點(diǎn)。盡管多年來(lái)研究者們開(kāi)展了熱烈的研究，卻一直沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可以解釋實(shí)現(xiàn)這一過(guò)程的普遍機(jī)制。
“問(wèn)題在于，細(xì)胞中有那么多的DNA，轉(zhuǎn)錄因子不太可能在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間框架內(nèi)找到回去的路。而現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了一條可能的機(jī)制，可解釋這一細(xì)胞記憶是如何發(fā)揮作用，以及如何幫助細(xì)胞記住細(xì)胞分裂前的次序的，這一機(jī)制幫助轉(zhuǎn)錄因子找到了它們的正確位置，”研究小組負(fù)責(zé)人、Karolinska研究所和赫爾辛基大學(xué)教授Jussi Taipale說(shuō)。
研究小組生成了目前單個(gè)細(xì)胞中最完整的轉(zhuǎn)錄因子圖譜。他們發(fā)現(xiàn)一種稱作為cohesin的大蛋白質(zhì)復(fù)合物環(huán)繞著細(xì)胞分裂時(shí)形成的兩條DNA鏈而定位，幾乎標(biāo)記了DNA上所有轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。就像繞在一條細(xì)繩上的環(huán)狀物一樣，Cohesin環(huán)繞著DNA鏈，復(fù)制DNA的蛋白質(zhì)復(fù)合物可以通過(guò)這一環(huán)狀物而不會(huì)使其發(fā)生移位。因?yàn)閮蓷l新的DNA鏈被困在環(huán)中，只需一個(gè)cohesin就可以標(biāo)記兩條DNA，由此幫助轉(zhuǎn)錄因子找到了它們?cè)趦蓷lDNA鏈上的原始結(jié)合位點(diǎn)。
“在我們確定這一結(jié)論前還需要開(kāi)展更多的研究，但到目前為止所有的實(shí)驗(yàn)都支持我們的模型，”Karolinska研究所助理教授Martin Enge說(shuō)。
轉(zhuǎn)錄因子在包括癌癥及遺傳性疾病等許多疾病中都起著舉足輕重的作用。發(fā)現(xiàn)幾乎所有的調(diào)控DNA序列都結(jié)合cohesin，或許最終有可能對(duì)罹患癌癥或遺傳性疾病的患者產(chǎn)生更直接的影響?？梢詫?SPAN lang=EN-US>Cohesin作為一種指示物，指明哪條DNA序列有可能包含有致病突變。
“當(dāng)前我們分析了直接定位在基因中的DNA序列，這些序列構(gòu)成了大約3%的基因組。但研究證實(shí)大多數(shù)致癌的突變都定位在基因外面。由于基因組實(shí)在太大，我們還無(wú)法以一種可靠的方式來(lái)分析這些突變。通過(guò)分析結(jié)合cohesin的DNA序列（約占基因組的1%），我們將能夠以此了解個(gè)體的突變，并且能夠更容易地開(kāi)展研究確定新的有害突變，”Martin Enge說(shuō)。
