Nature突破守則：干細胞基因表達新規(guī)則
日期：2013-08-13 11:28:24
十年前，基因的表達看上去是那么的簡單：基因被開啟或被關(guān)閉，不能同時開啟又關(guān)閉。之后時間到了2006年，一個重磅級的發(fā)現(xiàn)指出，在小鼠胚胎干細胞中的發(fā)育調(diào)控基因可以即激活基因，又抑制基因，這樣的基因被稱為“二價標記基因（bivalently marked genes）”，在發(fā)育和分化過程中可以有多重選擇。
這種矛盾的狀態(tài)類似于希望弄清楚紅綠燈是如何導航交通信號的一樣，吸引著全球的實驗室科學家們探索。研究指出在未分化狀態(tài)中，存在一些基因的控制區(qū)域（或啟動子），尤其是那些對于發(fā)育至關(guān)重要的基因，這些區(qū)域通過與被激活或抑制的組蛋白進行“交流”，保持著可塑性，生物學家將這種狀態(tài)命名為“二價（bivalency）”狀態(tài)。
在最新這項研究中，來自Stowers醫(yī)學研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白復合物，能在小鼠胚胎干細胞的可塑性基因中實現(xiàn)激活組蛋白標記，并且指出缺失這種復合物，不會對干細胞分化過程中發(fā)育基因激活產(chǎn)生大的影響。這說明在胚胎，甚至癌細胞中的組蛋白修飾模式還存在許多可探究之處。
這項研究由Stowers醫(yī)學研究所Ali Shilatifard教授領(lǐng)導完成，發(fā)表在Nature Structural and Molecular Biology雜志上，Shilatifard教授表示，“關(guān)于發(fā)育調(diào)控基因的啟動子（開啟和關(guān)閉信號），目前已經(jīng)獲得了不少令人興奮的新發(fā)現(xiàn)”，“這項工作提出了組蛋白修飾能為調(diào)控基因表達組成代碼，但是我們認為這種代碼并不是絕對的，而是依賴于相關(guān)序列。”
在2001年，Shilatifard教授研究組第一次報道了一種稱為COMPASS的酵母蛋白復合物，他們指出COMPASS蛋白能夠?qū)M蛋白H3進行生化修飾，對染色體組蛋白上的lysine 4 (K4)位點進行甲基化。研究顯示，Set1/COMPASS能給H3K4添加一個、兩個或三個甲基。其中三甲基化H3K4現(xiàn)在已經(jīng)成為從酵母到人類中轉(zhuǎn)錄活躍基因的標志。研究人員還發(fā)現(xiàn)，單甲基化的H3K4特異針對增強子，增強子是調(diào)控基因組織特異性表達的一種DNA元件。
此后他們又在人類細胞也發(fā)現(xiàn)了同樣的機制，哺乳動物也擁有與增強子區(qū)域存在關(guān)聯(lián)的，類COMPASS復合體，其中就包括MLL3和MLL4。研究人員針對MLL3進行了研究，他們構(gòu)建了缺乏MLL3的小鼠胚胎細胞，并通過全面組蛋白甲基化分析來觀察甲基化模式的改變。研究顯示，這種細胞中增強子區(qū)域的H3K4單甲基化水平降低。
“研究指出，即使MLL2缺陷型小鼠胚胎干細胞失去了二價區(qū)域H3K4me3的標記，但依然會收到一種分化信號，仍然可以激活成熟所需的基因”，文章的第一作者胡德慶（Deqing Hu，音譯）博士表示，“這項工作為了解二價區(qū)域在多能干細胞和發(fā)育過程中的真正作用，提出了新的見解。”
這項研究的結(jié)果也有助于癌癥研究，比如癌癥干細胞也能在某些基因中出現(xiàn)二價組蛋白標記，這項研究將有助于解析癌癥干細胞是如何形成腫瘤的，并提出關(guān)閉這些基因的新方法。
