Nature新文章揭示鉀離子通道機(jī)制
日期：2013-07-30 09:07:28
12個(gè)水分子導(dǎo)致了鉀離子通道在激活后需經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)期才能復(fù)活，重新發(fā)揮功能。來(lái)自芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們利用分子模擬方法在原子水平上模擬鉀離子通道和其直接細(xì)胞環(huán)境，揭示了一個(gè)幾乎普遍的生物學(xué)結(jié)構(gòu)的功能新機(jī)制，這一研究發(fā)現(xiàn)將對(duì)從基礎(chǔ)生物學(xué)到藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛的影響。研究結(jié)果在線發(fā)表在7月28日的《自然》（Nature）雜志上。
芝加哥大學(xué)分子化學(xué)和分子生物學(xué)教授Benoît Roux博士說(shuō)：“我們的研究闡明了這一從前神秘的失活狀態(tài)的特性。使得我們更深入地了解了基礎(chǔ)生物學(xué)，將推動(dòng)更合理地設(shè)計(jì)出靶向離子通道失活狀態(tài)的藥物。”
鉀離子通道是最廣泛分布的離子通道，幾乎存在于大多數(shù)活體生物的細(xì)胞中。它是生物電產(chǎn)生和細(xì)胞通訊的核心元件，是神經(jīng)放電和肌肉收縮等功能的必要條件，是藥物研發(fā)中的常見(jiàn)靶點(diǎn)。
這些蛋白在細(xì)胞膜上充當(dāng)門控通道，控制者小離子進(jìn)出細(xì)胞。在受到外部信號(hào)激活后，鉀離子通道會(huì)開(kāi)放讓離子通過(guò)。然而不久之后，它們關(guān)閉，進(jìn)入到失活狀態(tài)，在10-20秒鐘內(nèi)無(wú)法對(duì)刺激做出反應(yīng)。
由于激活和失活狀態(tài)之間蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化幾乎可以忽略——距離差異相當(dāng)于一個(gè)碳原子的直徑，而從分子標(biāo)準(zhǔn)上衡量其復(fù)活又確實(shí)相當(dāng)?shù)木徛壳斑@一漫長(zhǎng)復(fù)活期的原因仍是一個(gè)待解之謎。
為了闡明這一現(xiàn)象，Roux和研究小組利用超級(jí)計(jì)算機(jī)模擬了鉀離子通道和它的直接環(huán)境中每個(gè)原子的移動(dòng)和狀態(tài)。在對(duì)應(yīng)數(shù)百萬(wàn)核心小時(shí)（core-hour）的計(jì)算后，研究人員發(fā)現(xiàn)12個(gè)水分子是導(dǎo)致這些離子通道緩慢復(fù)活的原因。
他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鉀離子通道開(kāi)放時(shí)，水分子快速結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的微小空腔，從而阻塞通道，阻止離子通過(guò)。只有在外部刺激除去后，水分子才會(huì)緩慢地釋放，使離子通道為再次激活做好準(zhǔn)備。隨后研究人員在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)滲透試驗(yàn)證實(shí)了計(jì)算機(jī)模擬的結(jié)果。
Roux 說(shuō)：“觀察到這一過(guò)程是一個(gè)完全意外的驚喜，但回想起來(lái)它確實(shí)是很有意義。它使得我們更好地了解了這一普遍存在的生物學(xué)系統(tǒng)，將改變?nèi)藗儗?duì)于這些離子通道失活和復(fù)活的看法，并有可能在某一天影響人類的健康。”
