Science揭示免疫細胞生成的秘密

日期：2013-07-23 09:37:23

來自加州理工學院(Caltech)的生物學家揭示出了導致未分化造血干細胞變為巨噬細胞的詳細機制：在一個意想不到的回路中細胞分裂減慢，促使一種特異的調控蛋白累積，轉而進一步減慢了細胞分裂。這一研究發現為了解如何引導干細胞生成另一種細胞類型提供了新的認知。

以往的研究證實，一種稱作為PU.1的關鍵調控蛋白其不同的水平，對至少4種不同類型分化血液細胞的生成起至關重要的作用。例如，巨噬細胞生成需要提高PU.1水平，而在另一種白血細胞：B細胞的發育過程中則必須降低PU.1水平。然而對于細胞中發生這樣的PU.1水平改變及其維持的確切機制卻不是很清楚。通過觀測巨噬細胞和B細胞之間的差異，加州理工學院研究小組發現了生成巨噬細胞的反饋回路中不同尋常的東西。他們的研究發現發表在7月18日的《科學》（Science）雜志上。

論文的主要作者加州理工學院博士后學者Hao Yuan Kueh 說：“我們的研究結果揭示了，造血干細胞以及相關祖細胞是如何能夠分化為巨噬細胞以及減慢它們的細胞周期，同時協調這兩個過程的。由于其意味著其他的細胞也可以利用這一機制來協調細胞增殖與分化，我們對于這一研究發現感到非常的興奮。”

在當前的研究中，研究人員拍攝了來自轉基因小鼠的造血干細胞影像。這些細胞表達一種綠色熒光蛋白標示細胞中PU.1的水平：影像中細胞越明亮，表明PU.1水平越高。通過借助于這一指示物檢測隨時間推移PU.1的水平，科學家們監測了PU.1的合成速率改變。

PU.1可以通過一個正反饋環的發揮作用，以一種自我更強的方式結合自身DNA調控序列刺激自身的生成。人們將這一類型的反饋環視作是干細胞轉換進入未分化狀態的一種普遍機制。就PU.1而言，這一過程上調則生成巨噬細胞，下調則生成B細胞。

事實上，當研究人員觀測B細胞發育時，如他們預期的看到了：發育B細胞通過抑制蛋白質合成降低了PU.1水平。

然而當他們觀察巨噬細胞時，卻驚訝地發現：盡管當干細胞變為巨噬細胞時細胞中的PU.1量增高，PU.1的合成速率并沒有發生改變。

那么，PU.1水平增高從何而來？經過調查，研究人員發現細胞僅僅是通過減慢細胞分裂的速度來提高了它們PU.1的水平。由于生成的細胞較少，PU.1生成速率維持穩定，較高水平的PU.1蛋白在細胞中累積。通過減慢細胞周期，研究人員發現提高PU.1水平足可以促進巨噬細胞生成。這一結果表明，一種不同類型的正反饋環有可能是巨噬細胞分化過程中最終決定PU.1水平升高的原因。

論文的通訊作者、加州理工學院生物學和生物工程學教授Michael Elowitz 說：“這一研究工作揭示了對單個細胞成像，在闡明基因回路動態上的驚人能力。只需在單個細胞中追蹤隨時間推移PU.1蛋白量的改變，就可以直接看到細胞利用了一種不同類型的反饋體系，而非我們通常視之與細胞分化相關的體系。”

為了檢測什么類型的正反饋環有可能控制了這些事件，研究人員迫使細胞表達額外的PU.1,檢測它對于細胞自身PU.1的影響。他們發現額外的PU.1并沒有進一步提高細胞自身的PU.1合成速率，而是減慢了細胞分裂的速度，導致PU.1以較高水平在細胞內累積，這一效應進一步減慢了細胞周期。

論文的通訊作者、加州理工學院生物學教授Ellen Rothenberg說：“這一機制的關鍵是PU.1是一種非常穩定的蛋白質。它在血細胞生成中發揮重要作用，與不同的調控蛋白伙伴合作，引導了干細胞生成不同的細胞類型。一段時間以來，我們知道PU.1蛋白與其伙伴蛋白之間的確切比值對于這些決定至關重要，但卻一直難以了解細胞是如何能夠精確地調控如此多的分化調控因子之間的平衡的。這一機制的巧妙之處在于，只需改變細胞周期長度就可以控制這一比值。這向我們展示了如PU.1和它的合作蛋白等因子，利用了一種新工具引導干細胞進入正確發育路徑。

該研究小組還利用數學模型來檢測了依賴于細胞周期長度的一個反饋環的特性。他們證實，這一整合了新反饋環和PU.1生成反饋環的系統，導致了PU.1三種不同的水平——一種對應B細胞，一種對應祖細胞，一種對應巨噬細胞。

Kueh說：“這從原理上證明了這種類型的體系可以發揮作用。該模型還將幫助我們在未來的研究中開展預測。”