Science：阻遏癌細(xì)胞的惡性進(jìn)程

日期：2013-07-22 09:34:42

來(lái)自Whitehead研究所的研究人員證實(shí)，蛋白質(zhì)的生成與癌細(xì)胞賴以生存和增殖的一個(gè)高度保守的應(yīng)激反應(yīng)緊密相關(guān)。在小鼠癌癥模型中，靶向性治療抑制蛋白翻譯可以破壞這一生存反應(yīng)，大大減慢腫瘤生長(zhǎng)速度，并有可能使得耐藥性腫瘤對(duì)其他療法恢復(fù)敏感。

從酵母、線蟲到人類，這一應(yīng)激反應(yīng)和它的主要調(diào)控子熱休克因子1(HSF1)，幫助了正常細(xì)胞適應(yīng)包括重金屬、高鹽濃度、低氧水平、溫度升高等惡劣的環(huán)境。

Whitehead 研究所成員Susan Lindquist 說(shuō)：“盡管我們的天然防御以及尖端的治療方法竭盡全力去殺死癌細(xì)胞。在扭曲的命運(yùn)中，癌細(xì)胞利用了令人難以置信的古老生存策略：熱休克反應(yīng)來(lái)幫助它們生存。重要的是，我們發(fā)現(xiàn)它不僅幫助了癌細(xì)胞生存，并且還幫助了它們旺盛地生長(zhǎng)！”

在所有的腫瘤和癌癥類型中，癌細(xì)胞都依賴于這一熱休克反應(yīng)和HSF1支持生成大量的蛋白質(zhì)，滿足推動(dòng)惡性腫瘤的高能量需求。因此，研究人員曾設(shè)想將HSF1作為一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)，但而這樣的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子眾所周知難以靶向。通過確定蛋白質(zhì)翻譯與HSF1活性密切相關(guān)，Whitehead研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種可以控制癌細(xì)胞中過度活躍熱休克反應(yīng)的方法。他們的研究工作發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

Science 論文的共同作者、Lindquist 實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Marc Mendillo 說(shuō)：“我們與Broad研究所合作進(jìn)行了遺傳篩查，結(jié)合Lindquist實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Sandro Santagata的藥物篩查結(jié)果，揭示了其中的聯(lián)系——蛋白質(zhì)生成過程向HSF1傳送了信號(hào)。這一聯(lián)系或許可以解釋我們?cè)诜浅V泛的人類癌癥中觀察到的HSF1激活。”

Santagata在藥物篩查中發(fā)現(xiàn)了一種化合物，能夠特別有效的破壞蛋白質(zhì)翻譯和HSF1活性。波士頓大學(xué)的合作者們合成出了這一化合物的類似物Rohinitib (RHT)，其更加有效。正常細(xì)胞相對(duì)耐受RHT，似乎受其影響不大。而廣譜的癌癥細(xì)胞對(duì)其敏感。體外實(shí)驗(yàn)將RHT添加到癌細(xì)胞中可以使它們的代謝正常化，包括癌細(xì)胞特征性的高葡萄糖攝取，甚至可以殺死癌細(xì)胞。血癌細(xì)胞株對(duì)于RHT高度敏感，顯示出最顯著的效應(yīng)。在移植人類髓系白血病腫瘤的小鼠體內(nèi)，RHT大大抑制了腫瘤的生長(zhǎng)及葡萄糖攝取，與體外看到的效應(yīng)相似。

Santagata 說(shuō)：“我認(rèn)為，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常簡(jiǎn)單但卻精妙的生物學(xué)原理，其相當(dāng)?shù)挠幸饬x。細(xì)胞中的系統(tǒng)需要協(xié)同運(yùn)作，例如蛋白質(zhì)翻譯和這一熱休克反應(yīng)確實(shí)是關(guān)聯(lián)在一起。我們發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)利用了一些小分子，這意味著我們現(xiàn)在可以利用手中的工具來(lái)抑制癌癥利用的分子。我們可以采用這些化合物來(lái)遏制癌細(xì)胞利用HSF1特性。”

這樣的化合物或許足以使癌細(xì)胞失去平衡，再通過其他的療法予以最后一擊。

Lindquist實(shí)驗(yàn)室資深研究員和腫瘤學(xué)家Luke Whitesell說(shuō)：“你或許還想在其他的治療干預(yù)情況下獲得這類效應(yīng)。如果你利用諸如RHT等藥物來(lái)改變腫瘤的生理，癌細(xì)胞將不那么容易耐受其他的治療攻擊，你有可能由此獲得更有效的治療方法。但我們現(xiàn)在還不知道怎樣是最好的組合。”