Science重要論文：繪制大腦甲基化圖譜
日期：2013-07-08 11:38:15
來自Salk生物研究所的研究人員，繪制出了小鼠和人類大腦幾種甲基化類型的廣泛圖譜。這項研究工作發表在7月4日的《科學》（Science）雜志上，表明了在發育的過程中表觀遺傳修飾變化很大，但小鼠與人類的個體之間，以及小鼠與人類之間卻顯著一致。
加州大學歐文分校分子生物學家Paolo Sassone-Corsi（未參與該研究）說：“這是第一次全面分析發育大腦的DNA甲基化。對于許多的研究人員而言，它提供了豐富的令人驚異的信息。”
研究作者、Salk生物研究所神經學家Margarita Behrens說，她啟動這一項目是因為精神疾病在人類中盛行，她想了解大腦中表觀遺傳改變的作用。由于額葉皮質與認知執行功能（executive function）有關，可以揭示精神病患者的異常，她選擇了研究該大腦區域的DNA甲基化。
通過采用全基因組亞硫酸氫鈉測序法繪制小鼠額葉皮質胞嘧啶核苷酸甲基化圖譜，她和她的同事們發現了一些不尋常的東西。成年哺乳動物大多數的甲基化作用都發生在DNA分子彼此相鄰的胞嘧啶以及鳥嘌呤上。這種常見的修飾類型就叫做CG甲基化。
與其他核苷酸相鄰的胞嘧啶也可以發生甲基化，但在身體的大多數部位的分化細胞中很少可以看到了這種非CG甲基化。Behrens實驗室的幼鼠額葉皮質缺乏非CG甲基化，但隨著它們的年齡增長和大腦發育非CG甲基化迅速累積。“當我們發現它存在于大腦中時，我們不禁問‘它在那里做什么呢？’”Behrens回憶道。
研究人員在人類大腦中發現了相似的非CG甲基化累積模式，并發現該修飾在生命的頭兩年尤其迅速地累積，這正是突觸快速形成的時間。在整個青春期非CG甲基化繼續累積，而年長受試者的非CG甲基化略有下降。研究人員還指出，受試者的基因非CG甲基化與其基因的低表達水平相關。
Behrens推測，非CG甲基化可以幫助確定發育過程中神經元的特征。“非CG甲基化與轉錄組表達的細微調控有關。”
研究人員還繪制了小鼠和人類額葉皮質羥甲基化的圖譜。他們發現羥甲基化主要發生在CG位點。有趣的是，他們注意到胎兒某些高水平的羥甲基化位點往往在成人時被去甲基化。
測試個體之間，甚至是小鼠和人類之間甲基化模式高度保守。“個體之間的保守性是一個強有力的線索，表明甲基化可能具有意義，”論文的共同作者、Salk研究所神經科學家Eran Mukamel說。
Behrens表示，在繪制出額葉皮質的圖譜之后，她希望能夠回到最初的目標，利用自己的圖譜作為參考來了解精神疾病。
Mukamel 說：“它向我們描繪了正常發育模式的景觀。對于想對精神疾病、學習和記憶中出現的異常開展研究的人們，它將引起他們的興趣。”
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