Cell新文章：miRNA，癌癥的推手

日期：2013-07-05 09:09:27

就在25年前，人們還只是將非編碼RNAs視作是整個(gè)基因組景觀中的“背景噪音”。而現(xiàn)在越來越多的證據(jù)已經(jīng)表明，它們廣泛地參與了生命現(xiàn)象的各個(gè)環(huán)節(jié)，如生長(zhǎng)、分化、發(fā)育、免疫，甚至在腫瘤的形成中也具有重要的調(diào)控作用。兩項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)揭示了，其中一種微小的非編碼分子——miR-22在兩種類型的癌癥中發(fā)揮了極大的作用。

在同日（7月3日）發(fā)表于《Cell》和《Cell Stem Cell》雜志上的這兩篇研究論文中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心（BIDMC）的研究人員，在小鼠模型中證實(shí)miR-22驅(qū)動(dòng)了乳腺癌的發(fā)生和擴(kuò)散，以及血癌的發(fā)病。研究結(jié)果進(jìn)一步表明，采用一種“誘餌”（decoy）策略抑制miR-22，可作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種新治療策略。

論文的資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、BIDMC癌癥中心主任Pier Paolo Pandolfi 博士說：“這是第一次在小鼠模型中證實(shí)一種microRNA驅(qū)動(dòng)了癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。令人驚訝的是，這一小小的microRNA自身可以在兩種不同的器官中觸發(fā)癌癥，或許在更多的器官中也是如此。而在乳腺癌中，它還促進(jìn)了癌癥轉(zhuǎn)移。”

盡管在確定某些癌癥的遺傳原因研究中已取得了不少進(jìn)展，科學(xué)家們?cè)絹碓矫黠@地認(rèn)識(shí)到，僅僅靠基本DNA序列不能夠解釋將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞所必須經(jīng)歷的多個(gè)步驟。而現(xiàn)在表觀遺傳學(xué)修飾也被公認(rèn)為在癌癥中發(fā)揮了必不可少的作用。

Pandolfi說：“出于幾個(gè)原因我們的研究發(fā)現(xiàn)特別地激動(dòng)人心。在機(jī)制上，我們揭示了microRNAs可以根本上改變DNA的讀取方式。我們的研究結(jié)果表明，miR-22觸發(fā)了一種表觀遺傳‘重布線’（re-wiring），抑制了某些基因和其他一些選擇性microRNAs的表達(dá)。基于這些研究，現(xiàn)在我們知道了一種miRNA可以與其他的miRNAs溝通，并從表觀遺傳上抑制它們。在這個(gè)特例中，我們還了解到了miR-22沉默了一個(gè)叫做TET蛋白質(zhì)的酶家族，后者起腫瘤抑制子的作用。

此外，第一作者Su Jung Song博士領(lǐng)導(dǎo)這一科研小組，發(fā)現(xiàn)了miR-22過表達(dá)還可以觸發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移。

直到現(xiàn)在，轉(zhuǎn)移仍是腫瘤學(xué)非常復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的難題之一。最近的研究證實(shí)隨著腫瘤的進(jìn)展，遺傳和表觀遺傳機(jī)制可能導(dǎo)致了自我更新轉(zhuǎn)移癌癥干細(xì)胞或癌癥起始細(xì)胞的出現(xiàn)，這些細(xì)胞可以進(jìn)入到血流中，在遠(yuǎn)端器官處播種繼發(fā)性腫瘤。

“我們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞通過促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）獲得了一些特性，使得它們變得更具有活力和侵襲性，在乳腺癌中miR-22推動(dòng)了侵襲性轉(zhuǎn)移性疾病，”Song解釋說。在Cell論文中她描述了事件的過程，在小鼠模型中miR-22通過直接靶向TET蛋白沉默了對(duì)抗癌轉(zhuǎn)移的miR-200。

Pandolfi說：“這些研究結(jié)果不僅的非常新穎，令這項(xiàng)工作變得更激動(dòng)人心的是它對(duì)臨床治療的意義。”

在發(fā)表于《Cell Stem Cell》雜志上的第2篇研究論文中，新研究結(jié)果進(jìn)一步在小鼠疾病模型中確定了，miR-22是一種表觀遺傳修飾因子，并且是骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndrome,MDS）和白血病發(fā)病的一個(gè)重要致癌決定因子。因此為血癌和乳腺癌提供了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

Pandolfi說：“我們已經(jīng)找到一些方法來關(guān)閉microRNAs。我們可以用很小的誘餌分子來阻斷miR-22功能，由此逆轉(zhuǎn)其致癌功能。”他進(jìn)一步解釋說，這些新研究論文證實(shí)了，采用一種以鎖核酸（locked nucleic acid ，LNA）為基礎(chǔ)的療法靶向miR-22，有可能是一種有效的TET2重激活策略，成為包括骨髓增傷異常綜合征、白血病和其他轉(zhuǎn)移性癌癥等許多疾病的治療方案。