Nature免疫學(xué)：小RNA分子，大醫(yī)學(xué)用途

日期：2013-07-02 09:35:50

由斯克里普斯研究所的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，確定了哺乳動(dòng)物中的一個(gè)小RNA分子家族是免疫反應(yīng)的強(qiáng)有力調(diào)控因子。缺失這些RNA分子的小鼠會(huì)失去它們正常的抗感染能力，而過(guò)度生成這些RNA分子的小鼠則會(huì)形成一種致命性的自身免疫綜合征。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月30日的《自然免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志上。

該研究的高級(jí)研究員、斯克里普斯研究所免疫學(xué)和微生物科學(xué)系助理教授肖長(zhǎng)春（Changchun Xiao，音譯）說(shuō)：“新研究發(fā)現(xiàn)讓我們深入了解了免疫調(diào)控，這可能有助于從病毒疫苗到自身免疫疾病治療等一系列的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。”

揭示關(guān)鍵的過(guò)程

T細(xì)胞與B細(xì)胞兩者組成淋巴細(xì)胞聯(lián)軍，構(gòu)成了大多數(shù)的哺乳動(dòng)物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。新研究發(fā)現(xiàn)則涉及了兩種細(xì)胞之間一種關(guān)鍵的相互作用。負(fù)責(zé)生成抗體的B細(xì)胞，通常定位在淋巴結(jié)和脾臟中稱(chēng)作為濾泡（follicle）的特殊區(qū)域等待病原體。然而這些B細(xì)胞要啟動(dòng)正常增殖以及分泌抗體對(duì)抗感染，實(shí)際上必須要得到濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cells, TFH細(xì)胞）的幫助。肖長(zhǎng)春說(shuō)：“這些TFH細(xì)胞必須遷移進(jìn)入到B細(xì)胞濾泡中，與B細(xì)胞發(fā)生物理互作，才能為它們提供幫助。然而，一直以來(lái)對(duì)于控制TFH細(xì)胞分化和遷移的分子信號(hào)通路都了解得不是很清楚。”

2009年，其他的一些研究人員提出，miR-17~92家族受到抑制是這一關(guān)鍵過(guò)程的必要條件。MicroRNAs(miRNAs)是指一類(lèi)長(zhǎng)度為20-24個(gè)核苷酸的非編碼短RNAs，哺乳動(dòng)物細(xì)胞可以生成成千上萬(wàn)種miRNAs，它們以RNA的形式發(fā)揮功能。通常，在細(xì)胞內(nèi)一種miRNA是作為數(shù)十個(gè)至數(shù)百個(gè)基因活性的基礎(chǔ)調(diào)控因子或調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)起作用——它結(jié)合到這些基因的轉(zhuǎn)錄物上，抑制它們翻譯為蛋白質(zhì)。

肖長(zhǎng)春自2005年以來(lái)一直從事miR-17~92家族研究，調(diào)查它們?cè)?/SPAN>TFH細(xì)胞分化中的作用。TFH細(xì)胞是由初始T細(xì)胞（naïve T cell）接觸外源抗體而生成。他的研究小組一開(kāi)始在不成熟的初始T細(xì)胞和TFH細(xì)胞中檢測(cè)了這些miRNAs的水平。

驚人的發(fā)現(xiàn)

讓研究人員感到驚訝的是，miR-17~92s顯示了與預(yù)期相反的表達(dá)模式：隨著初始T細(xì)胞開(kāi)始分化為TFH細(xì)胞它們的水平升高，而當(dāng)這一過(guò)程結(jié)束之時(shí)它們的水平又回落下來(lái)。這一結(jié)果表明，miR-17~92s并非是TFH細(xì)胞分化的剎車(chē)，而是這一過(guò)程的促成者。

為了證實(shí)他們的懷疑，研究小組成員開(kāi)發(fā)了一些突變小鼠品系，它們的T細(xì)胞中miR-17~92 miRNAs被部分或是全部地敲除。結(jié)果表明，這些miR-17~92缺陷細(xì)胞難以分化為TFH細(xì)胞。因此，定位在濾泡中、依賴(lài)TFH細(xì)胞輔助的B細(xì)胞也喪去了大部分響應(yīng)免疫挑戰(zhàn)的能力。該研究的主要作者、肖長(zhǎng)春實(shí)驗(yàn)室博士后研究助理Seung Goo Kang說(shuō)：“這些突變小鼠對(duì)于一種普通的誘發(fā)免疫反應(yīng)的蛋白缺乏響應(yīng)，不會(huì)生成抗體。”

隨后，研究人員進(jìn)一步證實(shí)了，這些轉(zhuǎn)基因小鼠不同于普通的實(shí)驗(yàn)室小鼠，它們無(wú)法清除一種慢性病毒感染——免疫試驗(yàn)中的一種標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試。與之相反，當(dāng)研究小組將轉(zhuǎn)基因小鼠中T細(xì)胞生成miR-17~92s的量相比正常提高4-6倍時(shí)，沒(méi)有接受免疫刺激性孵育處理，這些細(xì)胞自發(fā)地分化為了TFH細(xì)胞。

這些小鼠形成了針對(duì)自身組織的抗體反應(yīng)，脾臟和淋巴結(jié)腫大，在年輕時(shí)即死亡。“在狼瘡和人類(lèi)其他自身免疫性疾病中也可以看到自身抗體累積，”論文的共同第一作者、肖長(zhǎng)春實(shí)驗(yàn)室博士后研究助理Wen-Hsien Liu說(shuō)。

重要的靶標(biāo)

Wen-Hsien Liu和Seung Goo Kang根據(jù)線索，發(fā)現(xiàn)了miR-17~92s的一個(gè)關(guān)鍵靶基因，miR-17~92s通過(guò)抑制它促進(jìn)了TFH細(xì)胞分化。這一靶基因負(fù)責(zé)編碼生成了近期發(fā)現(xiàn)的一種信號(hào)抑制子Phlpp2。“在我們的miR-17~92敲除T細(xì)胞中，降低Phlpp2蛋白質(zhì)水平可以恢復(fù)它們大部分的生成TFH細(xì)胞的能力，”Seung Goo Kang說(shuō)。

“Phlpp2是一個(gè)重要的靶標(biāo)，但我們也相信還有其他的一些靶標(biāo)，我們現(xiàn)正尋找它們，”肖長(zhǎng)春說(shuō)。肖長(zhǎng)春和同事們還計(jì)劃研究一些方法，來(lái)操控miR-17~92s和TFH細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)通路，以促進(jìn)對(duì)疫苗的抗體反應(yīng)，或是降低自身免疫性疾病患者體內(nèi)的自身抗體生成。