《Cell》揭示神秘的蛋白質折疊過程

日期：2013-07-02 09:34:47

來自美國的科學家們采用先進的成像技術觀察了一種分子蛋白的折疊過程，這項新研究可能有助于醫學研究人員了解及治療諸如阿爾茨海默氏癥、肌萎縮性側索硬化癥以及癌癥等疾病。相關研究結果報道在近期的《細胞》（Cell）雜志上。

根據德克薩斯A&M大學生物化學家Hays Rye所說，新研究驗證了一個科學家們早就知道其存在，但卻從來無法進行觀測的一個過程。

Rye說：“這是朝著了解如何調節系統來預防諸如阿爾茨海默氏癥等疾病邁出的重要一步。我們需要了解細胞的折疊機器，以及在一個復雜的網絡中它們彼此之間的相互作用機制。”

在細胞中蛋白質的合成過程，就是將珠子穿在一根繩子上一樣，將單個的氨基酸連接到一起。然而，線性氨基酸序列并不具有功能。它還必須像折紙結構一樣，折疊成一種三維形狀，才能執行它的功能。

Rye說，在過去的50多年里研究人員一直在試圖了解這一過程，然而由于大量的蛋白質集中存在于同一環境中，使得在活細胞里解析這一過程變得極其復雜。得到折疊為好的“折紙”結構的蛋白質更加的困難。

在細胞中，有一些稱作為分子伴侶（molecular chaperone）的特殊蛋白質機器幫助了蛋白質折疊。當蛋白質自身無法很好地折疊時，分子伴侶是如何幫助蛋白質折疊的？對于研究人員而言這是一個老生常談的問題

Rye說：“分子伴侶就像小機器，它們具有杠桿、齒輪和動力源，每隔數秒鐘驅動一次蛋白質折疊反應。”

許多對于生命至關重要的化學反應，都取決于蛋白質折疊為正確的三維形狀。如果蛋白質無法正確折疊，化學反應就無法完成。而如果這一化學反應是至關重要的，由于它無法將食物轉換為構建細胞中其他結構所需的能量，細胞就會死亡。化學反應是細胞裝配的結構基礎，而所有這些都取決于蛋白質以正確的方式折疊。

當一種蛋白質無法折疊或是折疊出錯時，它就會變成“聚集物”。在過去的20年里，研究人員一直將這種聚集過程與阿爾茨海默氏癥、肌萎縮性側索硬化癥、亨廷頓氏病等疾病的形成聯系到一起。有證據表明，糖尿病和癌癥也與蛋白質折疊失常有關聯。

“分子伴侶的主要作用之一，就是阻止這些導致聚集物形成的蛋白質錯誤折疊事件，不讓細胞受到錯誤折疊或聚集的蛋白質的毒害。

Rye研究小組將焦點放在一個重要的分子伴侶——HSP60上。

“它們被稱之為‘熱休克蛋白’（ heat shock protein，HSP），是因為當細胞受到熱壓力時，蛋白質會變得不穩定，開始分解及解折疊。細胞通過生成更多的這些分子伴侶來做出反應，嘗試解決這一問題。

“這一特殊的分子伴侶可捕獲解折疊的蛋白，通過一種化學反應結合解折疊蛋白，將它送入到一個‘小盒子’中重新折疊。然而這一折疊過程是如何完成的，一直以來是一個秘密。研究人員看到的證據證實發生了這一過程，然而卻沒有人看到過它的精確發生過程。

Rye和研究小組將研究目標對準了一個化學修飾突變體。隨后，利用低溫電子顯微鏡他們以極高的分辨率捕獲了這一過程成千上萬的圖像，并采用一種高度復雜的計算機算法校正了這些圖像。采用這種方法，研究小組看到了HSP60分子伴侶識別未折疊蛋白并與之結合，借助于一個輔助伴侶分子（co-chaperone）將一個蓋子加到盒子的頂部，將折疊中間體限制在盒子中，進而完成蛋白質折疊的整個過程。

Rye說：“通過了解這些機器的機制，我們希望能夠了解在需要時，例如針對患有一種蛋白質折疊疾病的患者，如何開啟或是關閉它們。”