Cancer cell：癌癥復(fù)發(fā)的分子根源

日期：2013-06-17 09:51:08

根據(jù)美國癌癥協(xié)會的統(tǒng)計，今年在美國將有近4萬的婦女死于乳腺癌。其中的大多數(shù)并非死于原發(fā)性腫瘤，而是死于治療后的腫瘤復(fù)發(fā)。

一直以來人們對于導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)的確切原因認(rèn)識不足，但現(xiàn)在他們找到了其中的一塊拼圖：賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的研究人員，確定了參與乳腺癌復(fù)發(fā)的一個重要分子。這一研究發(fā)現(xiàn)為我們提供了潛在的治療新策略。

這項研究在Abramson家族癌癥研究所癌癥遺傳學(xué)主任及癌癥生物學(xué)教授Lewis A. Chodosh博士的實驗室完成，結(jié)果表明腫瘤抑制蛋白Par-4 與乳腺癌復(fù)發(fā)有關(guān)。相關(guān)論文發(fā)表在本周的《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上。

Par-4在復(fù)發(fā)性腫瘤中下調(diào)，在一個復(fù)發(fā)性乳腺癌小鼠模型中研究人員證實，抑制Par-4基因表達(dá)可以加速腫瘤復(fù)發(fā)。與之相反，過表達(dá)Par-4則可以延遲腫瘤復(fù)發(fā)。

來自人類乳腺癌患者的數(shù)據(jù)證實了這些研究結(jié)果。作者們分析了來自I-SPY 1實驗的患者腫瘤，這項I-SPY 1臨床試驗旨在檢測腫瘤的基因表達(dá)模式以及對于新輔助化療的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，相比于治療前的原發(fā)腫瘤，Par-4在“殘留病灶”中表達(dá)較低。原發(fā)性腫瘤中Par-4水平低的患者往往對治療反應(yīng)不良，更有可能疾病復(fù)發(fā)。

Chodosh實驗室的高級博士后研究員James V. Alvarez及其同事們，利用一種復(fù)發(fā)性乳腺癌小鼠模型解析了Par-4的作用。在這一模型中，研究人員開啟了小鼠的HER2/neu癌基因（這一癌基因在大約20%的人類乳腺癌中開啟），誘導(dǎo)形成了一個原發(fā)性乳腺腫瘤。隨后，研究人員將腫瘤中的HER2/neu關(guān)閉，使其基本消失，由此模擬抗HER2/neu藥物赫賽汀（Herceptin）治療原發(fā)性人類乳腺癌的過程。在許多的人類患者體內(nèi)，在腫瘤消退后的幾個星期或幾個月內(nèi)的某一時間點，腫瘤往往會復(fù)發(fā)，出現(xiàn)在乳腺或是例如肺等繼發(fā)部位。

通過研究這些成對的原發(fā)和復(fù)發(fā)性腫瘤，Alvarez、Chodosh和他們的同事發(fā)現(xiàn)，相對于原發(fā)性腫瘤，復(fù)發(fā)性腫瘤中的Par-4表達(dá)減少。當(dāng)他們檢測來自人類乳腺樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)時，發(fā)現(xiàn)Par-4低表達(dá)與復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，以及對于新輔助化療反應(yīng)不良有關(guān)。

基于這些研究發(fā)現(xiàn)，該研究推測Par-4下調(diào)的細(xì)胞有可能更加善于在針對原發(fā)性腫瘤的化療中存活。當(dāng)他們將表達(dá)正常水平Par-4的細(xì)胞與基因下調(diào)的細(xì)胞進(jìn)行比較時，發(fā)現(xiàn)Par-4低水平的細(xì)胞在治療后繼續(xù)存留。因此，這些細(xì)胞在未來導(dǎo)致了腫瘤復(fù)發(fā)。

隨后，研究人員探究了Par-4阻止乳腺癌復(fù)發(fā)的機(jī)制。在小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)HER2/neu關(guān)閉時，原發(fā)性腫瘤縮小，Par-4表達(dá)增高。這轉(zhuǎn)而導(dǎo)致了細(xì)胞死亡。Par-4下調(diào)的細(xì)胞能夠躲避這一多核化（multinucleation）過程，使得它們能夠在治療中生存，并最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

Alvarez說：“Par-4下調(diào)是乳腺癌復(fù)發(fā)的充分必要步驟。Par-4下調(diào)使得腫瘤細(xì)胞在癌基因抑制或化療引起腫瘤消退時得以存活。”

研究結(jié)果表明，采用治療策略提高腫瘤中的Par-4表達(dá)有可能獲得一些治療利益。事實上，在復(fù)發(fā)性腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)Par-4，可導(dǎo)致它們快速的死亡。不過對Par-4“下藥”并不容易。

Par-4是一種腫瘤抑制蛋白，通過與其他蛋白的相互作用來發(fā)揮功能。它不同于傳統(tǒng)“藥物可及”的分子，既不是一種酶也不是一種信號受體。然而，如果研究人員能夠發(fā)現(xiàn)可控制Par-4的生物化學(xué)信號通路，或是可以直接調(diào)控Par-4活性的分子，他們或許有可能提高原發(fā)性腫瘤新輔助化療的效力，更有效地治療復(fù)發(fā)性乳腺癌。研究小組現(xiàn)正致力確定調(diào)控Par-4水平的信號通路。