Nature揭示治療貧血新思路
日期：2013-06-13 09:15:22
糖皮質(zhì)激素是一類用于治療外傷、敗血癥、瘧疾、腎透析和化療等導(dǎo)致的某些類型貧血，促進(jìn)患者紅細(xì)胞生成的藥物。近日來自Whitehead研究所的研究人員確定了糖皮質(zhì)激素的一個靶蛋白。這一研究發(fā)現(xiàn)有可能推動研發(fā)出可提高這一蛋白質(zhì)生成，且不會引起與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的嚴(yán)重副作用的藥物。研究論文發(fā)表在本周的《自然》（Nature）雜志上。
麻省理工學(xué)院教授、Whitehead研究所創(chuàng)始成員Harvey Lodish說：“這一研究具有重要的醫(yī)學(xué)意義，我們正利用它來尋找一種更好的方法，提高這些患者的紅細(xì)胞生成。通過它我們重新認(rèn)識了干細(xì)胞的自我更新調(diào)控機(jī)制，并為我們提供了一種全新的方式，思考如何能夠利用一種RNA結(jié)合蛋白來維持干細(xì)胞和祖細(xì)胞。”
貧血是由于紅細(xì)胞生成這一多步驟過程發(fā)生異常所導(dǎo)致。一些常見貧血可采用一種重組激素紅細(xì)胞生成素（EPO）進(jìn)行治療，EPO通常在紅細(xì)胞生成較晚階段刺激紅血細(xì)胞生成。
然而，也有某些貧血對于EPO無反應(yīng)，大量患者醫(yī)療需求無法得到滿足。就先天性再生障礙性貧血（Diamond Blackfan anemia，DBA）而言，患者缺乏足夠數(shù)量的EPO反應(yīng)細(xì)胞。相反，用強(qiáng)的松（prednisone）或潑尼松龍（prednisolone）等糖皮質(zhì)激素治療對EPO耐藥的DBA和其他貧血，則可提高響應(yīng)EPO的晚期祖細(xì)胞數(shù)量。但這些藥物可造成一系列的不良影響，包括骨密度降低、免疫抑制、生長發(fā)育遲緩和白內(nèi)障，特別是給年輕患者造成了沉重的負(fù)擔(dān)。
在較早期的研究工作中Lodish實(shí)驗(yàn)室證實(shí)，糖皮質(zhì)激素是通過作用于紅細(xì)胞早期祖細(xì)胞，即紅系爆式集落形成單位（Burst Forming Unit-erythroid , BFU-E），來促進(jìn)紅細(xì)胞生成的。在紅細(xì)胞生成過程中，BFU-Es生成了稱作為紅系集落形成單位(colony forming unit-erythroid,CFU-Es) 的較晚期祖細(xì)胞。隨后在EPO刺激下，CFU-Es生成原始紅細(xì)胞，最終變?yōu)榧t血細(xì)胞。在成熟之前BFU-Es可分裂多次，但它具有有限的自我更新能力。在接觸糖皮質(zhì)激素后，相比平常BFU-Es可以分裂更多次數(shù)，使得最終它們生成的紅血細(xì)胞總量增多。
為了確定糖皮質(zhì)激素延長BFU-Es自我更新期的機(jī)制，Lodish實(shí)驗(yàn)室的研究生張凌波（Lingbo Zhang，音譯）研究了這些藥物對小鼠BFU-Es的效應(yīng)。
張凌波證實(shí)，糖皮質(zhì)激素提高了Zfp36l2蛋白的表達(dá)，Zfp36l2結(jié)合到了推動BFU-Es分化的信使RNAs (mRNAs)上。在Zfp36l2的影響下，BFU-Es增加了數(shù)輪自我更新細(xì)胞分裂，最終形成了更多的EPO反應(yīng)性CFU-Es，在體外可將紅細(xì)胞產(chǎn)量提高達(dá)20倍。
張凌波說：“發(fā)現(xiàn)機(jī)體利用一個必需基因來觸發(fā)這一過程，這令我們感到驚訝。但這還只是剛剛開始。糖皮質(zhì)激素在這些細(xì)胞中的功能，一直就像一個黑盒子，現(xiàn)在我們了解到了一點(diǎn)點(diǎn)這一黑盒子中發(fā)生事件。這將有助于我們實(shí)現(xiàn)我們的目標(biāo)，找到一種激素或藥物來替代糖皮質(zhì)激素。”
