Cell：扼住腫瘤生長的咽喉
日期：2013-06-08 09:11:53
當腫瘤生長之時，在它們的中央氧氣短缺。因此腫瘤必須觸動特異的遺傳開關，才能在這樣的環境下生存。當前一系列的經費資助性研究都只是停留在基礎科學層面上，發表在6月6日《細胞》（Cell）雜志上的一篇研究論文則指向了臨床應用，它報道稱意外發現了對低氧環境中的腫瘤生存至關重要的、一個可用藥物控制的靶點。
“這是一個很好的例子，以一個基礎生物學問題為起始的研究現在被證實與患者相關，“論文的資深作者，科羅拉多大學癌癥中心研究員，分子、細胞和發育生物學系副教授Joaquin Espinosa博士說。
Espinosa和博士后研究人員Matthew Galbraith，調查了一種稱作為Mediator的蛋白質復合物控制基因表達的機制。
Espinosa說：“這是一個古老的蛋白質復合物，保守存在于從酵母到人類的所有真核生物中。但科學家們對于Mediator的作用機制卻不是很清楚。”
Espinosa、Galbraith和同事們將焦點放在了Mediator中一個稱作為CDK8的酶上：這種酶的功能是什么？他們在癌細胞中耗盡CDK8，隨后在有或無低糖、DNA損傷，當然還有低氧等這些應激源的情況下，培養了這些細胞。沒有CDK8，細胞無法激活可以幫助它們在低氧條件下生存的基因表達程序。
“果不其然，研究結果表明，低氧條件下CDK8在控制基因表達中發揮了重要的作用。數百種基因表達上調，使得細胞能夠適應這些環境，但沒有了CDK8則不能做到這樣，”Espinosa說。
本身，這是一個相當重要的基礎生物學發現。Espinosa聯合癌癥研究小組繼續開展了下一步的研究：
Espinosa 說：“看，我們已經知道轉錄因子HIF1A是細胞響應低氧的一個主控因子。當氧氣下降時，它上調了存活基因。眾所周知，HIF1A是腫瘤形成的一個重要因子，但是作為一個轉錄因子，它很難用藥物靶向。”
研究小組想知道，CDK8和HIF1A是否有可能協同作用，調控了低氧條件下的遺傳響應。現在你知道了是怎么一回事：原來HIF1A必須通過CDK8發揮作用，幫助腫瘤響應低氧環境。盡管很難用藥物來靶向轉錄因子HIF1A，但一種稱為激酶抑制劑的藥物就是用于專門靶向與CDK8功能相似的酶的。
“一開始，這是一個非常基礎的問題：細胞是如何利用Mediator復合物來開啟和關閉基因的？現在我們發現相同的這一系統對于腫瘤缺氧至關重要。我們從CDK8的角度切入，正好落到了已知的癌基因HIF1A上，在回到CDK8，現在這具有非常現實的臨床潛力，”Espinosa說。
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