Nature：當DNA不在其位時
日期：2013-06-06 09:12:16
當DNA出現在哺乳動物細胞中錯誤的位點，先天免疫系統會通過分泌干擾素來做出反應。現在科學家們闡明了介導這種反應的酶的結構和作用模式。兩篇研究論文發表在5月30日的《自然》（Nature）雜志上。
在動物細胞中，DNA分子通常僅局限存在于細胞核和線粒體之中。當DNA出現在這些細胞器之外時（即細胞溶質中），它很有可能是來源于細菌病原體或DNA病毒。這就是細胞溶質DNA會觸發先天免疫系統強烈反應的原因。然而，不同類型的損傷也可以導致細胞自身的DNA釋放到細胞溶質中。在這種情況下，所產生的免疫反應有可能會導致自身免疫性疾病。
先天免疫系統是人體對抗入侵病原體的第一道防線。它通過誘導生成干擾素蛋白，向免疫系統發出警報，對入侵者做出反應。然而直到不久前人們才鑒別出能夠識別DNA “不在其位”而在細胞溶質中的蛋白。“直到最近才發現cGAS酶充當了傳感器，”德國慕尼黑大學Karl-Peter Hopfner教授說。Hopfner和同事們現在確定了這一DNA檢測器的三維結構。
細胞溶質DNA導致酶激活
在Nature雜志上的研究論文中，慕尼黑大學的研究人員不僅描繪出了cGAS分子的結構，還闡明了當它與DNA結合時形成的復合物構象。通過仔細分析cGAS分子及其復合物的結構，并與波恩大學的Veit Hornung教授合作展開進一步的功能研究，科學家們闡明了cGAS識別細胞溶質DNA并被其激活的機制。與DNA結合改變了cGAS的結構，導致該酶催化合成一種環狀二核苷酸。這一分子隨后激活了一種跨膜蛋白，轉而刺激生成干擾素。“在同時發表于Nature雜志第二項研究中，我們還確定了這種二核苷酸的結構，證實它代表了這類信號分子從前未知的形式，”Hornung說。
令他們驚訝地是，研究人員還發現，cGAS在結構和機制上與一種抗病毒酶相關。當在細胞溶質中檢測到外源RNA時，這種抗病毒酶會觸發免疫反應。“通過這一研究發現我們獲得了首個證據，證實DNA和RNA誘導的免疫反應之間存在機制和進化關聯，”Hopfner說。
從臨床的角度來看，這些新研究結果也非常的有意思。從兩個方面來講，更好地了解干擾素反應有可能對于治療具有重要意義。一方面，靶向刺激干擾素生成可以促進免疫治療針對性對抗腫瘤。另一方面，減弱針對機體自身抗原的錯誤免疫反應，有可能會促成更好地治療自身免疫性疾病。
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