Nature子刊：休眠癌細(xì)胞的蘇醒
日期：2013-06-05 08:57:04
在經(jīng)歷了數(shù)年，乃至數(shù)十年的潛伏期后，是什么激活了休眠的播散性乳腺癌細(xì)胞？這一直是一個(gè)秘密，現(xiàn)在這一謎題得到了解答。來(lái)自美國(guó)能源部（DOE）勞倫斯伯克利實(shí)驗(yàn)室的研究人員確定了微脈管系統(tǒng)周?chē)奈h(huán)境是休眠癌細(xì)胞的定居之所。當(dāng)這些血管開(kāi)始萌芽之時(shí)，內(nèi)皮尖端細(xì)胞生成的小分子將休眠癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱宿D(zhuǎn)移性腫瘤。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月2日的《自然細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上。
在相當(dāng)數(shù)量的乳腺癌患者體內(nèi)，癌細(xì)胞可通過(guò)血流從乳腺組織轉(zhuǎn)移到身體其他部位，在這些位點(diǎn)它們有可能在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，維持在一種臨床檢測(cè)不到的休眠狀態(tài)，然后突然變?yōu)檗D(zhuǎn)移癌細(xì)胞。對(duì)于是否會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移以及何時(shí)發(fā)生，一直以來(lái)人們都難以進(jìn)行預(yù)測(cè)。
細(xì)胞生物學(xué)家Mina Bissell說(shuō)：“我們的研究表明，穩(wěn)定的微脈管系統(tǒng)構(gòu)成了休眠微環(huán)境，而萌生的新血管系統(tǒng)激發(fā)了微轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)物。血管萌生原本是為了滿足組織生長(zhǎng)的需要，但如果腫瘤細(xì)胞恰巧在錯(cuò)誤的時(shí)間處于錯(cuò)誤的位點(diǎn)，在內(nèi)皮尖端細(xì)胞源性因子的影響下它就會(huì)開(kāi)始生長(zhǎng)。”
Bissell 說(shuō)：“一些患者有可能在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，而另一些患者則有可能經(jīng)過(guò)幾年或甚至幾十年才出現(xiàn)遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)。近期的研究發(fā)現(xiàn)確定，在播散性腫瘤細(xì)胞到達(dá)之前或之時(shí)，遠(yuǎn)端位點(diǎn)就已經(jīng)建立轉(zhuǎn)移微環(huán)境，這可以用于解釋早期復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞。但對(duì)于晚期復(fù)發(fā)性人群，解答從播散到臨床可檢測(cè)到這段時(shí)間內(nèi)腫瘤細(xì)胞的行為，則是一個(gè)大問(wèn)題。”
在以往的研究中，Bissell及其研究小組證實(shí)，乳腺和其他上皮組織周?chē)幕啄ぬ峁┝苏T導(dǎo)正常上皮細(xì)胞和休眠腫瘤細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)的微環(huán)境。鑒于乳腺癌細(xì)胞必須首先通過(guò)基底膜微脈管系統(tǒng)，才能由血流移動(dòng)到繼發(fā)性位點(diǎn)——乳腺癌通常大多轉(zhuǎn)移至肺、骨髓、腦和肝臟。Bissell 和生物工程師Cyrus Ghajar懷疑，基底膜有可能是遠(yuǎn)端器官休眠微環(huán)境的主要組成部分。
為了驗(yàn)證這一想法，研究人員利用兩個(gè)人類(lèi)乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型展開(kāi)研究，證實(shí)了休眠腫瘤細(xì)胞定居在肺臟、骨髓和腦組織的膜微脈管系統(tǒng)上。為了確定內(nèi)皮細(xì)胞是否直接影響了乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，他們隨后構(gòu)建了獨(dú)特的、具有器官特征的肺臟和骨髓微脈管微環(huán)境模型。在這些模型中，內(nèi)皮細(xì)胞形成了血管樣的結(jié)構(gòu)，當(dāng)將腫瘤細(xì)胞放置在這些血管樣結(jié)構(gòu)之上時(shí)，研究人員再現(xiàn)了體內(nèi)觀察到的結(jié)果。
利用他們的器官特征性模型，Ghajar、Bissell和合作者們發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定微脈管系統(tǒng)中普遍存在的thrombospondin-1蛋白，通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)生成了一個(gè)休眠微環(huán)境。當(dāng)這些血管細(xì)胞的尖端開(kāi)始萌芽時(shí)，thrombospondin-1蛋白給新血管系統(tǒng)中TGF-β1和periostin蛋白讓路，將休眠微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移微環(huán)境，不僅允許并且促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
Ghajar 說(shuō)：“我們的研究第一次在細(xì)胞和分子基礎(chǔ)上定義了休眠微環(huán)境，有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)罪魁禍?zhǔn)拙尤皇俏覀兺ǔＵJ(rèn)定為被動(dòng)旁觀者的微血管內(nèi)皮。并且，我們證實(shí)與絕大多數(shù)的生物過(guò)程一樣，穩(wěn)態(tài)是關(guān)鍵。在這種情況下，穩(wěn)定的血管內(nèi)皮遭到破壞，則可破壞這一休眠內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)激發(fā)微轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)物的微環(huán)境形成。”
Ghajar表示，鑒別出基底膜微脈管系統(tǒng)中的休眠微環(huán)境，以及在新血管系統(tǒng)中這些微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移微環(huán)境的機(jī)制，對(duì)于未來(lái)乳腺癌治療具有重要的意義。此外，新研究中開(kāi)發(fā)的這種獨(dú)特的器官特征性模型也為未來(lái)的治療研究帶來(lái)了希望。
Ghajar、Bissell和同事們現(xiàn)在正在調(diào)查，這些乳腺癌的研究結(jié)果是否也適用于其他的腫瘤類(lèi)型和繼發(fā)性轉(zhuǎn)移組織。他們也在試圖確定其他組織特異性的腫瘤休眠機(jī)制。
