Nature新聞：新技術破解癌蛋白之謎

日期：2013-06-03 09:44:30

長期以來，科學家們都在尋找針對與癌癥有關的KRAS蛋白的藥物，但是均沒有成功。近期的一項研究發現了一種能靶向癌蛋白細胞定位的新方法，令科學家們重新點燃了希望。

Ras蛋白為膜結合型的GTP/GDP結合蛋白，相對分子質量為2.1萬，定位于細胞膜內側。編碼其蛋白的基因：RAS基因一直以來都背負著罵名，原因有兩個，其一是因為它們構成了人類癌癥中最頻繁突變的癌基因家族，每3個癌癥病例就有一個有RAS突變。其次盡管付諸了30多年的努力，卻還沒有任何有效的RAS癌蛋白抑制劑進入臨床。

近期一組研究人員發現了一種PDEδ小分子抑制劑，并確定了它的特征。PDEδ是一種可以結合并調控RAS和RAS相關蛋白定向至膜區室（membrane compartment）的蛋白。值得注意的是，PDEδ包含有一個深疏水口袋，能夠結合法尼酰基化蛋白的脂質部分，尤其是RAS。

此前的一項研究證明抑制PDEδ水平可以破壞RAS與質膜結合，損害RAS突變癌細胞生長。這一研究發現促使這一研究組的研究人員借助于高通量篩選，來鑒別能夠阻斷PDEδ與KRAS結合的小分子。在鑒別了數個篩選分子之后，他們采用一種基于結構的藥物設計策略，開發出了最有前景的化合物，將之命名為deltarasin。

研究人員采用熒光顯微鏡實驗證實，deltarasin能夠阻斷活細胞中的PDEδ–KRAS互作。在添加5微克PDEδ–KRAS到人類KRAS突變胰腺癌細胞系中之后，PDEδ不再將KRAS分配到質膜。Deltarasin還損害了這些胰腺癌細胞系的增殖能力。并且，大大抑制了KRAS依賴性信號事件，例如ERK1和ERK2蛋白磷酸化。當研究人員在胰腺導管癌小鼠模型中中評估deltarasin的效力時，他們觀察到腫瘤生長呈劑量依賴性抑制。

關于RAS的研究，近期一組研究人員發現了Ras經典癌信號通路的一種替代機制，即無需突變，或者激素刺激，就能激活Ras。

研究人員發現當泛素蛋白在一特殊位點上對Ras進行修飾的時候，就能將Ras蛋白鎖定成一種激活狀態，因此研究人員認為，這種單個泛素Ras修飾過程，也稱為單泛素化(monoubiquitination)，能通過干擾另外一種GTP酶活化蛋白：GAP的活性，開啟Ras，進入一種活性信號狀態。

由于Ras和癌癥之間的密切聯系，因此研究人員一直都認為Ras是藥物研發中一個頗具吸引力的靶標。然而即使在這方面付諸了相當大的努力，但是Ras本身現在被認為是“無成藥性（undruggable）”的，研究人員只好想其它的辦法，研發靶向活性Ras的藥物。這不僅對于癌癥治療有益，而且由于RAS基因與一些發育疾病有關，譬如努南綜合征（Noonan syndrome），Costello綜合征，以及自身免疫性淋巴增生綜合征，因此應用范圍廣泛。