Nature：蛋白小變化，疾病大影響
日期：2013-05-31 09:02:01
在最新一期的《自然》（Nature）雜志上，來自貝勒醫(yī)學(xué)院、德克薩斯兒童醫(yī)院和明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員稱，對于某些神經(jīng)退行性疾病，尤其是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型（spinocerebellar ataxia 1, SCA1）這一破壞性的遺傳疾病，治療方案也許并不一定是極端的“全有或全無”（ all-or-nothing）策略。也許只需要將蛋白減少一點(diǎn)點(diǎn)就能解決問題。
“你只要將ataxin-1蛋白水平降低20%，就可以減輕許多的疾病癥狀，”貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)和兒科學(xué)教授、神經(jīng)學(xué)研究所主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Huda Zoghbi博士說。
明尼蘇達(dá)大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所所長Harry Orr博士說：“也許，降低這一蛋白的水平，你就能減輕疾病病情。”在這篇Nature論文中，Zoghbi實(shí)驗(yàn)室的Juan Botas博士、貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)助理教授Thomas Westbrook博士，以及Orr確定了細(xì)胞內(nèi)一條分子信號通路RAS/MAPK/MSK1，以及輕微調(diào)節(jié)就可以降低缺陷性ataxin-1水平的元件。ataxin-1蛋白是導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型患者發(fā)病的原因。
當(dāng)ataxin-1基因發(fā)生突變時，外顯子內(nèi)一段CAG重復(fù)序列擴(kuò)增數(shù)倍，突變基因編碼的異常蛋白無法正確折疊，在細(xì)胞內(nèi)累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，引發(fā)了脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型。與許多的神經(jīng)退行性疾病一樣，這一過程需要十年的時間。通常個體要到30歲或以上時，才會顯現(xiàn)癥狀。患者表現(xiàn)步態(tài)異常，喪失說話能力，以及其他功能障礙，最終死亡。1993年，Zoghbi和Orr合作發(fā)現(xiàn)了這一與疾病相關(guān)的基因。在過去的20年里他們一直致力于該疾病的研究工作。
完全除去這一蛋白，這一策略行不通。缺失ataxin-1基因的小鼠會產(chǎn)生學(xué)習(xí)和記憶問題，表明ataxin-1在這些活動中起作用。降低ataxin-1水平并不能治愈這一疾病，但卻能夠顯著延遲發(fā)病。
于是，Zoghbi研究小組著手篩查能夠操控以減少ataxin-1水平的基因或基因信號通路。
“Harry和我曾經(jīng)研究過這一疾病，并且我們擁有動物模型。貝勒醫(yī)學(xué)院的分子和人類遺傳學(xué)教授Botas擁有一種果蠅模型，利用Westbrook博士一種極好的技術(shù)，我們可以監(jiān)控ataxin-1的水平。”
Botas實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Ismail Al-Ramahi說，他們開始篩查了可以影響細(xì)胞內(nèi)ataxin-1水平的基因。Al-Ramahi和同事們在果蠅中進(jìn)行了篩查。Zoghbi實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Jeehye Park和同事們則篩查了人類細(xì)胞系，研究人員將人類細(xì)胞中的篩查焦點(diǎn)放在了激酶上，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀资艿剿幬锏挠绊憽＠靡环N稱作RNA沉默的特殊技術(shù)，他們靶向了每個已知的人類激酶。同時，Botas和Al-Ramahi在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型果蠅中篩查了激酶基因。當(dāng)將兩個實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果進(jìn)行對比之時，他們發(fā)現(xiàn)共有10個基因在受到抑制時，降低了ataxin-1水平以及相關(guān)毒性作用。這些基因是細(xì)胞內(nèi)RAS/MAPK/MSKI信號級聯(lián)反應(yīng)的組成部分。
隨后研究人員將側(cè)重點(diǎn)放到了這一信號通路中一個稱作為MSK1的蛋白質(zhì)上，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型小鼠中的MSK1水平減少時，ataxin-1水平下降，動物癥狀得到改善。這一最后的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了降低這一蛋白的水平可以延緩這一疾病。
Zoghbi說：“我們還想尋找更多的信號通路。”如果他們找到更多的信號通路，他們或許就能夠減少毒性。“如果你感覺疼痛，就總是服用醋氨酚，你會有中毒的風(fēng)險。同樣的，如果你一直服用一種非甾體抗炎藥，在你體內(nèi)將會產(chǎn)生其他的毒性作用。如果你交替使用兩種藥物，毒性就會少一些。如果我們只在很大程度上抑制一條信號通路，我們會冒上一些中毒的風(fēng)險。如果我們能找到2或3條信號通路，對每一個都只進(jìn)行輕微控制，身體的其他部位就不會受到傷害。每個控制一點(diǎn)點(diǎn)，應(yīng)該可以幫助我們將ataxin-1降低相當(dāng)?shù)牧俊！?/SPAN>
“我認(rèn)為論文的新穎之處在于，結(jié)合Huda實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞篩查和我們實(shí)驗(yàn)室的果蠅篩查，讓我們提早找到了一無所知的基因的靶標(biāo)，”Botas說。
這些研究發(fā)現(xiàn)不僅對于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型具有重要意義，它在其他疾病中的潛在應(yīng)用更加誘人。
Zoghbi 說：“這是一個初步的研究。現(xiàn)在我們知道了它能對ataxin-1起作用，我們可以重訪在諸如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病等散發(fā)性和遺傳性疾病中，許多因水平異常驅(qū)動神經(jīng)退行性變的蛋白。”
Park說：“有一些疾病的形成需要很長的時間。大多數(shù)的阿爾茨海默氏癥在85歲后發(fā)病。如果我們能將它延遲到95歲，那也將是非常有幫助的。”
“這正讓我們異常地接近目標(biāo)，不僅對于脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型，我認(rèn)為它將成為一個路標(biāo)，指引著大量其他的神經(jīng)退行性疾病研究工作。它為我們制定了一個美妙的研究策略來達(dá)到這一目標(biāo)，”Orr說。
