Nature聚焦蛋白質(zhì)降解復(fù)合物

日期：2013-05-29 09:02:23

來自哈佛大學(xué)、科羅拉多大學(xué)等處的研究人員，利用透射電子顯微鏡（TEM）在細(xì)胞中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)降解的蛋白酶體復(fù)合物進(jìn)行了觀測，并分析了它的高分辨率3D結(jié)構(gòu)。這項研究發(fā)表在近期的《自然》（Nature）雜志上。

我們的身體通過生成和降解蛋白質(zhì)，控制許多的細(xì)胞過程來維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蛋白酶體復(fù)合物在需要進(jìn)行調(diào)控之時充當(dāng)垃圾處理系統(tǒng)，負(fù)責(zé)降解細(xì)胞蛋白質(zhì)。蛋白酶體復(fù)合物突變可導(dǎo)致如癌癥、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病等疾病發(fā)生。

當(dāng)前，有一種名為Velcade抗癌藥物被用于降低蛋白酶體功能，治療多發(fā)性骨髓瘤。在過去的20多年里，科學(xué)家們一直致力于開展蛋白酶體復(fù)合物研究，以期開發(fā)出更有效，且副作用更小的抗癌藥物及治療。然而由于蛋白酶體復(fù)合物是由大約30個不同的蛋白質(zhì)構(gòu)成，其尺寸較大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通過分析其3D結(jié)構(gòu)來了解蛋白酶體功能一直存在著許多的困難。

蛋白酶體是一種降解“與泛素共軛的基質(zhì)”的蛋白復(fù)合物。“26S蛋白酶體”由一個核心顆粒(CP) 和由一個“底座”及一個“蓋子”形成的一個調(diào)控顆粒(RP)組成。由于Bio TEM技術(shù)只需要較少的樣本，且可以分析大尺寸的蛋白質(zhì)復(fù)合物。在這篇文章中，研究小組用這一技術(shù)取代了常用的蛋白質(zhì)晶體學(xué)技術(shù)。

他們將蛋白質(zhì)樣品插入到Bio TEM之中，從各個不同的角度拍攝了數(shù)百張照片，然后利用高性能計算機(jī)分析了有關(guān)“底座–CP”復(fù)合物的組合體的結(jié)構(gòu)和功能信息。結(jié)果表明，核心顆粒有7個口袋，而調(diào)控顆粒的6個尾部進(jìn)入到了這些口袋中。當(dāng)兩個顆粒結(jié)合到一起，賦予了蛋白酶體處理細(xì)胞內(nèi)不必要蛋白質(zhì)的能力。

韓國科學(xué)技術(shù)院(KAIST)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程系的Ho-Min Kim教授說：“確定蛋白酶體復(fù)合物的裝配過程和3D結(jié)構(gòu)，將增進(jìn)我們對于細(xì)胞蛋白質(zhì)降解過程的認(rèn)識，這一知識將有助于推動新藥研發(fā)。利用Bio TEM，可使得研究人員能夠?qū)Σ捎玫鞍踪|(zhì)結(jié)晶學(xué)難以處理的大蛋白質(zhì)復(fù)合物，進(jìn)行觀測和高分辨率蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析。如果能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)晶體學(xué)和Bio TEM相互互補(bǔ)，將為未來的蛋白質(zhì)復(fù)雜3D結(jié)構(gòu)分析帶來極大的協(xié)同效應(yīng)。”