PNAS：GPCR孤兒受體找到“親人”
日期：2013-05-23 10:00:20
人類基因組中存在一些被稱為“孤兒受體”（orphan receptors）的蛋白，從它們與其他蛋白的序列相似性來看，這些蛋白應(yīng)該能結(jié)合并應(yīng)答激素或化學(xué)物質(zhì)，但人們至今還未發(fā)現(xiàn)其生理性配體。
Emory大學(xué)的研究人員為大腦中的一對(duì)GPCR孤兒受體找到了配體，這一發(fā)現(xiàn)有望幫助人們治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。文章提前發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊PNAS的網(wǎng)站上。
GPCR涉及了視覺、嗅覺、以及腦細(xì)胞對(duì)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的應(yīng)答，是許多藥物的靶標(biāo)。目前，與G蛋白偶聯(lián)受體相似的GPCR孤兒受體大約有一百種，GPR37就是其中之一。
GPR37與遺傳型帕金森病有關(guān)，因而吸引了不少研究者的注意。帕金森病患者體內(nèi)產(chǎn)多巴胺的神經(jīng)元會(huì)發(fā)生退化，而GPR37在這類細(xì)胞中含量豐富。不過，人們此前并不知道與GPR37相互作用的配體。“我們推測(cè)GPR37應(yīng)該具有重要的功能，”文章的資深作者，Emory大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Randy Hall教授說。
Hall與研究生Rebecca Meyer開發(fā)了一個(gè)標(biāo)記系統(tǒng)，以此展現(xiàn)產(chǎn)GPR37的細(xì)胞與配體的相互作用。“通常，當(dāng)GPCR遇到配體時(shí)，細(xì)胞會(huì)將其從表面移除，”Meyer說。“我們通過標(biāo)記，使位于細(xì)胞表面的GPR37呈紅色，而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的GPR37呈綠色。”
研究人員對(duì)多種神經(jīng)肽進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)prosaptide啟動(dòng)了GPR37和GPR37L1的內(nèi)吞，并且能與兩個(gè)受體結(jié)合，從而激活相關(guān)信號(hào)。Prosaptide是鞘脂激活蛋白原prosaposin的活性片段。研究人員隨后純化了全長的鞘脂激活蛋白原，發(fā)現(xiàn)該蛋白也能激活GPR37和GPR37L1的信號(hào)傳導(dǎo)。
鞘脂激活蛋白原發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)九十年代，是一種腦細(xì)胞的生長因子，能夠幫助腦細(xì)胞應(yīng)對(duì)壓力。此前人們只知道鞘脂激活蛋白原能夠通過GPCR刺激細(xì)胞，但并不了解其作用受體。研究顯示，通過siRNA下調(diào)GPR37或GPR37L1，會(huì)抵消鞘脂激活蛋白原的保護(hù)作用。
動(dòng)物模型顯示，鞘脂激活蛋白原對(duì)中風(fēng)、帕金森病和神經(jīng)性痛等疾病，有潛在的治療作用。此前，人們對(duì)其活性片段prosaptide進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)該片段會(huì)被機(jī)體很快分解。現(xiàn)在，Hall的實(shí)驗(yàn)室正計(jì)劃尋找能同樣激活GPR37的其他化合物。如果能夠找到比prosaptide更穩(wěn)定的化合物，就有望將其開發(fā)成為新的治療藥物。
