PNAS：解析觸發阿爾茨海默癥的分子過程
日期：2013-05-22 09:27:24
科學家們確定了觸發阿爾茨海默癥的分子機制，他們發現當一種蛋白分子的基本結構發生改變時，會引起連鎖反應，最終導致大腦神經元死亡。
劍橋大學教授Christopher Dobson及其同事長期從事阿爾茨海默癥研究，主要研究發生異常的β淀粉樣蛋白，這種蛋白被認為是阿爾茨海默癥等神經退行性疾病的發病根源。現在他們首次向人們展示了，β淀粉樣蛋白形成毒性寡聚體的過程。文章發表在美國國家科學院院刊 PNAS雜志上。
“目前，阿爾茨海默癥還沒有有效的治療方法。我們必須先解析分子水平的發病機制，才能夠取得實質性的進展，”文章作者Dr Tuomas Knowles說。“在阿爾茨海默癥中，毒性蛋白寡聚體造成了神經元的死亡。我們在研究中揭示了蛋白寡聚體的形成機制，這一機制是對阿爾茨海默癥進行檢測、靶標和干預的關鍵。”
細胞根據DNA的編碼信息合成蛋白分子，新生蛋白通常需要折疊成為緊湊的復雜結構，才能執行生物學功能。在某些情形下，蛋白會發生錯誤折疊，并影響周圍的正常蛋白。錯誤折疊的β淀粉樣蛋白纏結在一起，會形成大量的復雜蛋白卷曲。而這些異常的卷曲結構被稱為淀粉樣纖維。
此前，人們曾認為大型蛋白斑塊是阿爾茨海默癥的罪魁禍首，但蛋白斑塊既不可溶又無法移動。而較小的β淀粉樣蛋白寡聚體可以輕易在大腦中擴散，最終殺死神經元。大約十年前Dobson等人指出，毒性寡聚體才是阿爾茨海默癥的主要致病因素。不過人們至今還不了解寡聚體的形成機制。
這項新研究顯示，在β淀粉樣蛋白形成關鍵蛋白塊之后，會觸發連鎖反應，使其組成蛋白的數量呈指數增長，并通過二次成核作用形成復雜的蛋白卷曲。這一過程塑造了擴散能力很強的蛋白寡聚體，最終導致神經元死亡，引發失憶和癡呆等癥狀。
此前，Christopher Dobson教授的研究團隊首次獲得了淀粉樣纖維的原子結構，文章于今年四月發表在PNAS雜志上。他們在該突破性成果的基礎上，進行了這項新的研究，成功解析了β淀粉樣蛋白寡聚體的形成機制。
研究人員指出，上述過程是阿爾茨海默癥中，可用藥物進行干預的最早階段。這是一個重要的進步，能夠幫助人們實現更早的疾病診斷，開發新一代的阿爾茨海默癥治療藥物。
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