Cell子刊封面：基因沉默的關鍵一步
日期：2013-05-14 09:04:05
基因沉默是控制細胞活性的主要方式。現在，Scripps研究所的科學家們揭示了基因沉默中的關鍵一步，使人們可以根據需要對這一機制進行增強或抑制。該研究作為封面文章發表在本期的Molecular Cell雜志上。
“控制天然的基因沉默過程，將為人們提供治療人類疾病的全新途徑，”TSRI的助理教授Ian J. MacRae說。這項研究將幫助人們開發新型藥物，以治療病毒感染、癌癥和其他疾病。
基因沉默子Argonaute 2能夠結合并摧毀特定基因的RNA轉錄本，使其無法翻譯為蛋白。包括Argonaute 2在內的Argonaute蛋白，調控著人類和其他哺乳動物中約三分之一的基因，是細胞日常活性最重要的調節子之一。此外，Argonaute的基因沉默功能，還能幫助細胞應對入侵病毒或致癌突變。
Argonaute蛋白會利用“向導RNA”（miRNA）來尋找和摧毀目標RNA。這種miRNA的序列與目標RNA基本互補，能夠與之緊密結合。但人們并不了解Argonaute蛋白與miRNA的合作機制，也很難將Argonaute蛋白與miRNA分離開。“要解析它們的作用機制，我們就得讓Argonaute卸載miRNA，”文章的第一作者Nabanita De說。
研究人員發現，miRNA與Argonaute 2結合后相當穩定，可以維持相當長的時間。而正常情況下，單獨的miRNA幾分鐘就被降解了。
此前有研究顯示，一些病毒能夠合成誘餌RNA，破壞miRNA-Argonaute的配對，使相應的miRNA作廢。這些誘餌RNA幾乎與miRNA完全互補，尤其是在miRNA的3端。也正因如此，與miRNA本應靶標的天然轉錄本相比，誘餌RNA能夠更好的配對miRNA。
研究顯示，誘餌RNA能夠大大加速miRNA從Argonaute上卸載，有效抑制miRNA的基因沉默活性。與之相反的是，若miRNA與目標RNA之間存在3端錯配，會延遲miRNA的解離，增強基因沉默的活性。研究人員還發現，miRNA 5端錯配的效果正好與3端相反，會促進miRNA的解離。
MacRae實驗室去年曾發表研究，揭示了Argonaute 2-miRNA復合體的高分辨率晶體結構。現在，他們希望解析該復合體與目標RNA相互作用時的結構。“這能幫助我們更好的利用復合體的作用機制，”MacRae說。
科學家們已經在開發類似上述miRNA的藥物，這些藥物能作為Argonaute蛋白的向導RNA，對目標基因進行沉默。此外，制藥企業也在開發藥物，直接結合miRNA并抑制其活性。這項研究可以幫助人們開發更有效的miRNA抑制劑/增強劑，來根據需要調節基因沉默的活性。
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