《Cell》報道肝纖維化新療法

日期：2013-05-02 09:49:09

肝纖維化是由于堅硬纖維瘢痕組織過度累積所致，其存在于在多種類型的慢性肝病中。在工業化國家，導致肝纖維化的主要肝損傷原因包括有慢性肝炎病毒感染、過量飲酒，以及日益增多的非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

在發表在《細胞》（Cell）雜志上的一篇新研究論文中，來自Salk生物研究所的科學家們發現一種名為卡泊三醇（calcipotriol）的合成維生素D，可導致小鼠肝細胞中支配纖維病變反應的開關失活。由于Calcipotriol早已獲得FDA批準用于銀屑病治療，新研究為人類纖維化疾病提供了一種潛在的新療法。

“因為當前還沒有治療肝纖維化的有效藥物，我們相信我們的研究發現將開啟一扇新的治療之門，”論文的資深作者、Salk生物研究所基因表達實驗室教授、Helmsley基因組醫學中心首席研究員Ronald M. Evans說。

研究人員將焦點放在了肝臟的星形細胞上，它可作為肝損傷的一個指向標。當受到召喚發揮作用之時，星形細胞會生成纖維蛋白嘗試修復損傷。然而，在慢性壓力之下，局部纖維化擴大，最終導致肝硬化，使得肝癌的風險增高，在這一疾病晚期需要接受肝移植。

Evans實驗室發現了一個遺傳開關，通過這一開關維生素相關配體，如骨化三醇（一種激素性活性形式的維生素）可以阻止纖維化。“臨床前結果表明，‘維生素D剎車’高度有效，這使得我們相信，是時候考慮開展一項慢性肝病實驗了，”Evans說。

以往的研究證實了維生素D在肝臟功能中的生理作用，而“我們發現星形細胞存在高水平的維生素D受體（VDR），使得我們將其視之為肝纖維化一種可能的關閉開關，”論文的主要作者、基因表達實驗室研究助理Ning Ding說。

論文的共同通訊作者、基因表達實驗室資深科學家Michael Downes 說：“當前的治療方法是針對性治療肝病的癥狀，而不能阻止肝纖維化的進程。肝臟疾病的根本病因無法治愈，某些患者的病情將必然地進展為肝硬化。我們發現通過作用于基因組，VDR可以同時對抗多種纖維化因子。這具有重要的意義，因為許多不同的促纖維化信號通路都是匯集到基因組上來影響纖維化反應的?！?/SPAN>

研究小組發現，calcipotriol可以對抗星形細胞中的纖維化反應，證實了其是能夠中和多個纖維化觸發子的一種潛在的更安全更有效的策略。

Salk生物研究所的科學家們說，他們正計劃開展一項用維生素D類似物治療肝纖維化的臨床試驗。由于兩個原因，合成維生素D類似物更優于天然維生素D。第一，天然維生素D只少量存在于少數的食物中，或是機體通過接觸太陽光生成，且降解快速，而合成維生素D則相對不易分解。第二，太多的天然維生素D可以引起高血鈣，導致惡心和嘔吐，小便頻繁，肌無力和關節疼痛。與之相反，合成維生素D類似物可以產生強有力的反應，且不會導致血鈣升高。