Cell子刊：神經退行性變中的翻譯新途徑
日期：2013-04-22 10:01:32
脆性X相關震顫／共濟失調綜合癥FXTAS會導致顫抖和平衡問題，往往被誤診為帕金森癥。FXTAS患者的孫輩也會因為同一個基因上的突變，而患上脆性X綜合癥。現在，密歇根大學醫學院的一項新研究，為這兩種疾病帶來了新的啟示。
研究人員發現，FXTAS致病基因中的CGG重復，啟動了一個非同尋常的翻譯過程，在沒有起始密碼子的情況下合成了蛋白FMRpolyG，而這種毒性蛋白的累積會導致神經細胞死亡。文章發表在Cell旗下的Neuron雜志上。
正常情況下，DNA先轉錄為RNA，然后再由RNA翻譯成為蛋白，在細胞中執行相應的功能。而RNA上的特定序列決定著翻譯的起始，這一序列被稱為起始密碼子。
FXTAS致病基因中的重復序列，可以生產RNA但并不能合成相應蛋白，這是因為缺乏起始密碼子。然而研究人員發現，當該基因發生突變延長了CGG重復區域時，就會通過一個新的翻譯機制觸發蛋白合成，這一機制被稱為RAN翻譯。
文章通訊作者Peter Todd博士指出，FXTAS患者及其孫輩的致病基因中，就存在這樣的長重復片段，啟動了毒性蛋白的合成。
“這些DNA序列本不會產生蛋白，”他解釋道。“經RAN翻譯形成的蛋白對神經細胞有毒性，該蛋白的聚集是引發FXTAS癥狀的主要因素。”
研究人員解析了FXTAS中RAN翻譯發生的機制，并通過阻斷這一翻譯過程，抑制了基因突變帶來的毒性。這項研究為相關疾病的治療帶來了新的靶標。
FXTAS是在十年前發現的，其患者通常到中老年才表現出癥狀。而在這些患者的孫輩中，致病基因的DNA重復變得更長。由于FMR1無法合成正常蛋白，這些孩子（尤其是男孩）會發生嚴重的智力障礙和類似孤獨癥的癥狀。實際上，往往是這些孩子在遺傳學測試中被診斷為脆性X綜合癥以后，他們的祖父母才發現自身的癥狀源于FXTAS。
“我們有一些治療方式可以緩解FXTAS患者的癥狀，但目前還沒有能夠治愈這種疾病的藥物，”Todd說。“我們這個新發現，將幫助人們開發新的相應療法，清除或阻止毒性蛋白的累積。”此外，發現RAN 翻譯導致FXTAS，對其他疾病也有重要啟示，例如肌萎縮側索硬化癥ALS和一些特定類型的癡呆。
研究人員指出，這項發現也增加了人們對基礎生物學的理解。蛋白無需起始密碼子就能合成，這顛覆了過去一百年來的經典理論。“這體現了翻譯起始的新途徑，將對生物學研究產生更為深遠的影響，”他說。因此，進一步研究RAN翻譯發生的原因和機制是很有必要的。
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